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        深圳美尚美化妝品有限公司

        化妝品安全評估技術導則
        時間:2020-12-23 瀏覽量:0 關鍵詞:化妝品備案
          

        為保障化妝品使用安全,規范化妝品安全評估,指導開展相關工作,制定本導則。
          1.適用范圍
          本導則適用于化妝品原料和產品的安全評估。
          2.基本原則與要求
          2.1原料的安全性是化妝品產品安全的前提條件?;瘖y品原料的風險評估包括原料本身及可能帶入的風險物質;化妝品產品一般可認為是各種原料的組合,應基于所有原料和風險物質進行評估,如果確認某些原料之間存在化學和/或生物學等相互作用的,應該對其產生的風險物質進行評估。
          2.2化妝品安全評估應以現有科學數據和相關信息為基礎,遵循科學、公正、透明和個案分析的原則,在實施過程中應保證安全評估工作的獨立性。
          2.3化妝品安全評估引用的參考資料應為全文形式公開發表的技術報告、通告、專業書籍或學術論文,以及國際權威機構發布的數據或風險評估資料等;應用未公開發表的研究結果時,需經數據所有權方授權,并分析結果的科學性、準確性和可靠性等。
          2.4化妝品的安全評估工作由具有相應能力的安全評估人員按照本導則的要求進行評估,并出具評估報告。
          2.5化妝品注冊人、備案人應自行或委托專業機構開展安全評估。
          2.6化妝品的安全評估資料根據需要應當及時更新,保存期限不少于最后一批上市產品保質期結束以后10年。
          2.7化妝品安全評估報告結論不足以排除產品對人體健康存在風險的,應當采用毒理學試驗方法進行產品安全性評價。
          2.8化妝品安全評估人員開展安全評估時,以本導則作為參考依據,還應根據原料和產品的具體情況進行分析。
          2.9評估人員的簡歷應附在評估報告之后,簡歷內容應包括評估人員的教育經歷、化妝品相關從業經歷、專業培訓經歷等。
          3.化妝品安全評估人員的要求
          化妝品安全評估人員應符合以下要求:
          3.1具有醫學、藥學、化學或毒理學等化妝品質量安全相關專業知識,了解化妝品生產過程和質量安全控制要求,并具有5年以上相關專業從業經歷。
          3.2能夠查閱和分析化學、毒理學等相關文獻信息,分析、評估和解釋相關數據。
          3.3能夠公平、客觀的分析化妝品的安全性,在全面分析所有可獲得的數據和暴露條件的基礎上,開展安全評估工作。
          3.4能定期接受相應的專業培訓,學習安全評估的相關知識,了解和掌握新的安全評估理論、技術和方法,并用于實踐。
          4.風險評估程序
          化妝品原料和風險物質的風險評估程序分為以下四個步驟:
          4.1危害識別
          基于毒理學試驗、臨床研究、不良反應監測和人群流行病學研究等的結果,從原料和風險物質的物理、化學和毒理學特征來確定其是否對人體健康存在潛在危害。
          4.1.1健康危害效應
          根據產品的使用方法、暴露途徑等,確認原料和風險物質可能存在的健康危害效應,主要包括:
          (1)急性毒性:包括經口和經皮后產生的急性毒性效應。
          (2)刺激性/腐蝕性:包括皮膚和眼刺激性/腐蝕性效應。
          (3)致敏性:主要為皮膚致敏性。
          (4)光毒性:紫外線照射后產生的光刺激性。
          (5)光變態反應:重復接觸并在紫外線照射下引起的皮膚反應。
          (6)致突變性:包括基因突變和染色體畸變效應等。
          (7)重復劑量毒性:連續暴露后對組織和靶器官所產生的功能性和/或器質性改變。
          (8)致畸性:在胚胎發育期引起胎仔永久性結構和功能異常的作用。
          (9)生殖和發育毒性:對親代的生殖功能及對子代發育過程的有害作用。
          (10)慢性毒性/致癌性:正常生命周期大部分時間暴露后所產生的毒性效應及引起腫瘤的可能性。
          (11)其他:有吸入暴露可能時,需考慮吸入暴露引起的健康危害效應。
          4.1.2危害識別
          (1)按照我國現行的《化妝品安全技術規范》(以下簡稱《規范》)或國際上通用的毒理學試驗結果的判定原則對化妝品原料和風險物質的急性毒性、皮膚刺激性/腐蝕性、眼刺激性/腐蝕性、致敏性、光毒性、光變態反應、致突變性、重復劑量毒性、致畸性、生殖和發育毒性、慢性毒性/致癌性等毒性特征進行判定,確定原料和風險物質的主要毒性特征及程度。
          (2)根據所提供的化妝品原料和風險物質的人群流行病學調查、人群監測以及臨床不良事件報告等相關資料,判定該原料和風險物質可能對人體產生的健康危害效應。
          (3)在對危害識別進行判定時,還應考慮到原料的純度和穩定性、其可能與終產品中其它組分發生的反應以及透皮吸收的能力等,同時還應考慮到原料和生產過程中不可避免帶入的風險物質的健康危害效應等。
          (4)對可能有吸入暴露風險的產品,如噴霧產品,應評估其吸入暴露對人體可能產生的健康危害效應。
          (5)對于復配原料,應對原料本身和/或每種組分的危害效應進行識別。
          4.2劑量反應關系評估
          用于確定原料和風險物質的毒性反應與暴露劑量之間的關系。對有閾值效應的原料和風險物質,需獲得未觀察到有害作用的劑量(No Observed Adverse Effect Level,NOAEL),如果不能得到NOAEL的,則采用其觀察到有害作用的最低劑量(Lowest Observed Adverse Effect Level,LOAEL)。但用LOAEL值計算安全邊際值(Margin of Safety,MoS)時,應增加相應的不確定因子(一般為3倍)。對于無閾值的致癌物而言,用劑量描述參數T25等來確定。對于具有潛在致敏風險的原料和風險物質,還需通過預期無誘導致敏劑量(No Expected Sensitization Induction Level,NESIL)來評估其致敏性。
          4.2.1有閾值原料的劑量反應關系評估,需確定原料的NOAEL值。
          當選擇NOAEL計算安全系數時,應選擇來自重復劑量毒性試驗的數據,如90天經口毒性試驗、慢性毒性/致癌試驗、致畸試驗、生殖和發育毒性試驗等,還應該考慮該值獲得的試驗條件與被評估物質使用條件和品種敏感度的相關性。如果選擇28天經口毒性試驗數據時,應增加相應的不確定因子(一般為3倍)。
          也可用基準劑量(Benchmark Dose,BMD)值進行安全評估。
          4.2.2對于無閾值原料的致癌性,可通過劑量描述參數T25等來進行劑量反應關系評估。
          4.2.3對于可能存在致敏風險的原料或風險物質,可通過NESIL進行安全評估。
          4.3暴露評估
          指通過對化妝品原料和風險物質暴露于人體的部位、濃度、頻率以及持續時間等的評估,確定其暴露水平。
          4.3.1進行暴露評估時,應考慮含該原料或風險物質產品的使用部位、使用量、濃度、使用頻率以及持續時間等因素,具體包括:
          (1)用于化妝品中的類別。
          (2)暴露部位或途徑:皮膚、粘膜暴露,以及可能的吸入暴露。
          (3)暴露頻率:包括間隔使用或每天使用的次數等。
          (4)暴露持續時間:包括駐留或用后清洗等。
          (5)暴露量:包括每次使用量及每日使用總量等。
          (6)濃度:在產品中的濃度。
          (7)透皮吸收率。
          (8)暴露對象的特殊性:如兒童、孕婦、哺乳期婦女等。
          4.3.2全身暴露量(Systemic Exposure Dosage,SED)的計算
          (1)如果暴露是以每次使用經皮吸收μg/cm2時,根據使用面積,按以下公式計算:
          其中:
          SED:全身暴露量(mg/kg?bw/day)
          DAa:經皮吸收量(μg/cm2),每平方厘米所吸收的原料或風險物質的量,測試條件應該和產品的實際使用條件一致
          SSA:暴露于化妝品的皮膚表面積(cm2
          F:產品的日使用次數(day-1
          BW:默認的人體體重(60kg)
          (2)如果經皮吸收率是以百分比形式給予時,根據使用量,按以下公式計算:
          其中:
          SED:全身暴露量(mg/kg?bw/day)
          A:以單位體重計的化妝品每天使用量(mg/kg?bw/day)
          C:在產品中的濃度(%)
          DAp:經皮吸收率(%)。在無透皮吸收數據時,吸收率以100%計;若當原料分子量﹥500道爾頓,高度電離,且脂水分配系數Log Pow≤-1或≥4,熔點>200℃時,吸收率取10%。吸收率不以100%計時,需提供有關情況說明。
          暴露量計算時還應考慮其他暴露途徑的可能性(如吸入、食用等);必要時應考慮除化妝品外其他可能來源(如:食品和環境等)的暴露情況。
          4.4風險特征描述
          指化妝品原料和風險物質對人體健康造成損害的可能性和損害程度??赏ㄟ^計算安全邊際值、劑量描述參數T25、國際公認的致癌評估導則或預期無誘導致敏劑量等方式進行描述。
          4.4.1有閾值原料和風險物質的風險特征描述
          對于有閾值的化合物,通常通過計算其安全邊際進行評估。計算公式為:
          其中:
          MoS:安全邊際
          NOAEL:未觀察到有害作用的劑量
          SED:全身暴露量(mg/kg?bw/day)
          在通常情況下,當MoS≥100時,可以判定是安全的。
          如化妝品原料或風險物質的MoS<100,則認為其具有一定的風險性,原則上不允許使用。對于特殊使用方式的原料如染發劑,當MoS值小于100時,需進一步進行評估。
          100是指默認的不確定因子(UF),由種間差異10和種內差異10相乘所得,如有毒代動力學等數據,應考慮進行調整。如果毒理學數據質量存在缺陷,應適當增加不確定因子。
          4.4.2無閾值原料的風險特征描述
          對于無閾值的原料和風險物質,可通過計算其終生致癌風險度(Lifetime Cancer Risk,LCR)進行風險程度的評估。計算如下:
          (1)首先按照以下公式將動物試驗獲得的T25轉換成人T25(HT25):
          式中:
          T25:對自發腫瘤發生率進行校正后,25%的實驗動物的某部位有發生腫瘤的劑量。
          HT25:由T25轉換的人T25
          BW:體重kg(默認的成人體重為60kg)
          (2)根據計算得出的HT25以及暴露量按以下公式計算終生致癌風險:
          式中:
          LCR:終生致癌風險
          SED:終生每日暴露平均劑量(mg/kg?bw/day)
          如果該原料或風險物質的終生致癌風險度<10-6,則認為其引起癌癥的風險性較低,可以安全使用。
          如果該原料或風險物質的終生致癌風險度≥10-6,則認為其引起癌癥的風險性較高,應對其使用的安全性予以關注。
          4.4.3致敏性風險特征描述
          對于潛在致敏風險的原料和風險物質,可按以下公式通過預期無誘導致敏劑量計算得出AEL。
          式中:
          AEL:可接受暴露水平(μg/cm2
          NESIL:預期無誘導致敏劑量(μg/cm2
          SAF:致敏評估因子,根據個體差異、產品類型、使用部位、使用頻率/持續時間等,確定恰當的致敏評估因子。
          當AEL低于消費者暴露水平時,認為其引起致敏性的風險較高,應對其使用的安全性予以關注。
          5.毒理學研究
          通過一系列毒理學試驗,測定化妝品原料和風險物質的毒理學情況,將其作為危害識別的一部分,也是化妝品安全評估的基礎。毒理學試驗首選《規范》收錄的方法,選用其他國內外權威機構發布的毒理學試驗方法時,應提供所采用方法的來源、與《規范》中方法相關性等信息。
          5.1急性毒性
          包括急性經口和/或經皮試驗等。急性毒性試驗可提供短時間染毒對健康危害的信息。試驗結果可作為化妝品原料和風險物質毒性分級和標簽標識以及確定重復毒性試驗和其它毒理學試驗劑量的依據。
          5.2刺激性/腐蝕性
          包括皮膚和/或眼睛的刺激性/腐蝕性試驗。確定和評價原料和風險物質對皮膚局部或眼睛是否有刺激作用或腐蝕作用及其程度。
          5.3皮膚致敏性
          皮膚變態反應試驗確定重復接觸化妝品原料和風險物質是否可引起變態反應及其程度。
          5.4皮膚光毒性
          皮膚光毒性試驗評價化妝品原料和風險物質引起皮膚光毒性的可能性。
          5.5皮膚光變態反應
          皮膚光變態反應試驗可評估重復接觸化妝品原料和風險物質,并在紫外照射下引起皮膚光變態反應的可能性。
          5.6致突變性/遺傳毒性
          評價化妝品原料和風險物質引起遺傳毒性的可能性,至少應包括一項基因突變試驗和一項染色體畸變試驗資料。
          5.7重復劑量毒性
          包括重復劑量經口和/或經皮毒性試驗。
          通過重復劑量經口毒性試驗不僅可獲得一定時期內反復接觸受試物后引起的健康效應、受試物作用靶器官和受試物體內蓄積能力資料,并可估計接觸的無有害作用水平,后者可用于選擇和確定慢性試驗的接觸水平和初步計算人群接觸的安全性水平。
          通過重復劑量經皮毒性試驗不僅可獲得在一定時期內反復接觸受試物后可能引起的健康影響資料,而且為評價受試物經皮滲透性、作用靶器官和慢性皮膚毒性試驗劑量選擇提供依據。
          5.8致畸性:致畸試驗用于檢測妊娠動物接觸化妝品原料和風險物質后引起胎鼠畸形的可能性。
          5.9生殖和發育毒性
          生殖和發育毒性檢測妊娠動物接觸化妝品原料和風險物質后引起子代發育異常和親代生殖功能損害的可能性。
          5.10慢性毒性/致癌性
          慢性毒性試驗是使動物長期地以一定方式接觸受試物而引起毒性反應的試驗。當某種化學物質經短期篩選試驗預測具有潛在致癌性,或其化學結構與某種已知致癌劑十分相近時,需用致癌性試驗進一步驗證。
          5.11毒代動力學
          毒代動力學試驗是定量地研究在毒性劑量下原料和風險物質在動物體內的吸收、分布、代謝、排泄過程和特點,進而探討其毒性的發生和發展的規律,了解其在動物體內的分布及其靶器官。同時了解不同物種在動力學方面的差異可以為從動物實驗結果外推到人時的不確定因子(UF)提供理論支持。
          原料和風險物質經過皮膚吸收后,其代謝轉化可能會對其潛在毒性、體內分布和排泄造成重要影響。因此,在特定情況下,需要實施體內或體外生物轉化研究,以證明或排除某些不良反應。
          5.12透皮吸收
          原料和風險物質的透皮吸收試驗,可采用國際通用的透皮吸收試驗方法獲取相應的數據。重均分子量大于1000道爾頓,且分子量小于1000道爾頓的低聚體含量少于10%,結構和性質穩定的聚合物,可不考慮透皮吸收。
          5.13其它毒理學試驗資料:有經呼吸道吸收可能時,需提供吸入毒性試驗資料;必要時可提供其它有助于表明原料和風險物質毒性的毒理學試驗資料。
          5.14人群安全性試驗資料
          包括人體安全性試驗資料和人群流行病學資料。
          人群流行病學資料包括人群流行病學調查、人群監測以及臨床不良事件報告、事故報告等。
          6.化妝品原料的風險評估
          6.1風險評估原則
          6.1.1按照風險評估程序對化妝品原料和其可能存在的風險物質進行風險評估,保障原料使用的安全性。
          6.1.2使用《規范》中的限用組分、準用防腐劑、準用防曬劑、準用著色劑和準用染發劑列表中的原料應滿足規范要求。
          6.1.3凡國際權威化妝品安全評估機構已公布評估結論的原料,需對相關評估資料進行分析,在符合我國化妝品相關法規規定的情況下,可采用相關評估結論。如不同的權威機構評估結果不一致時,根據數據的可靠性和相關性,科學合理的采用相關評估結論。
          6.1.4凡世界衛生組織(WHO)、聯合國糧農組織(FAO)、經濟合作與發展組織(OECD)等權威機構已公布安全限量(如:每日允許攝入量(Acceptable Daily Intake,ADI)、每日耐受劑量(Tolerable Daily Intake,TDI)、參考劑量(Reference Dose,RfD)等)或結論(如一般認為安全物質(GRAS)、具有悠久食用歷史)的原料,需對相關資料進行分析,在符合我國化妝品相關法規規定的情況下,可采用相關結論。如缺少局部毒性資料,需對其局部毒性另行進行風險評估。如不同的權威機構評估結果不一致時,根據數據的可靠性和相關性,科學合理的采用相關評估結論。
          6.1.5如香精符合國際日用香料協會(IFRA)標準,需對相關評估資料進行分析,在符合我國化妝品相關法規規定的情況下,可采用相關評估結論。
          6.1.6對于化學結構明確,且不包含致癌警告結構的原料或風險物質,含量較低且缺乏系統毒理學研究數據時,可參考使用毒理學關注閾值(Threshold of Toxicological Concern,TTC)等方法進行風險評價,但該方法不適用于金屬或金屬化合物、強致癌物(如黃曲霉毒素、亞硝基化合物、聯苯胺類和肼等)、蛋白質、類固醇、高分子質量的物質、有很強生物蓄積性物質以及放射性化學物質和化學結構未知的化學混合物等。
          6.1.7對于缺乏系統毒理學研究數據的非功效成分或風險物質,可參考使用分組/交叉參照(Grouping/Read Across)進行風險評估。所參照的化學物與該原料或風險物質有相似的化學結構,相同的代謝途徑和化學/生物反應性,其中結構相似性表現在:①各化學物質具有相同的官能團(如醛類、環氧化物、酯類、特殊金屬離子物質);②各化學物質具有相同的組分或被歸為相同的危害級別,具有相似的碳鏈長度;③各化學物質在結構上(如碳鏈長度)呈現遞增或保持不變的特征,這種特征可以通過觀察各化學物質的理化特性得到;④各化學物質由于結構的相似性,通過化學物質或生物作用后,具有相同的前驅體或降解產物可能性。
          6.1.8根據原料理化特性、定量構效關系、毒理學資料、使用歷史、臨床研究、人群流行病學調查以及類似化合物的毒性等資料情況,可增加或減免毒理學終點的評估。
          6.2化妝品原料的理化性質
          原料的理化性質可用于預測特定的毒理學特性。根據產品配方,逐一掌握所用原料的理化性質信息。一般包括以下內容:
          6.2.1原料的名稱
          包括通用名稱、商品名稱、INCI名稱、標準中文名稱、CAS號、EINCES號等。
          6.2.2物理狀態
          如固體、液體、揮發性氣體等。
          6.2.3分子結構式和相對分子量
          對于復配原料,必須說明每個組成成分的分子結構式和相對分子量。
          6.2.4化學特性和純度
          應說明表征化學特性時使用的技術條件(紫外光譜或紅外光譜、核磁、質譜、元素分析等)以及檢測結果等。
          應明確原料的純度以及測定方法,并驗證分析方法的有效性。
          在理化試驗和毒性試驗中使用的原料必須與終產品中使用的原料質量規格相同。
          6.2.5雜質/殘留物
          除了物質的純度以外,還必須說明可能存在的雜質/殘留物的濃度或含量。
          6.2.6溶解度
          應說明原料在水中和/或任何其他相關有機溶劑的溶解度。
          6.2.7分配系數(Log Pow)
          應說明分配系數。對于其計算值,應說明計算方法。
          6.2.8其他相關的理化指標
          如對于可吸收紫外線的成分,應說明化合物的紫外線吸收的波長及紫外線吸收光譜。
          6.2.9均質性和穩定性
          應說明試驗條件下檢測原料時使用的試驗溶液的均質性。
          應說明試驗條件下原料的穩定性和儲存條件。
          6.2.10 UV-VIS吸收光譜
          基于原料的結構,應提供UV-VIS吸收光譜。
          6.2.11異構體組成
          原料存在異構體時,各相關異構體也應進行風險評估。
          6.2.12功能和用途
          該原料擬用或已用于化妝品中的使用目的、化妝品中的最高濃度等。如果化妝品原料用于噴霧產品,應該明確提及吸入暴露的可能,并且應考慮吸入暴露的健康危害效應。
          此外,此原料作為其他用途(例如消費產品,工業產品)時,所用濃度也應盡可能描述。
          6.3礦物、動物、植物、生物技術來源的原料
          6.3.1.礦物來源的原料,應包括以下內容:
          (1)原料來源;
          (2)制備工藝:物理加工、化學修飾、純化方法及凈化方法等;
          (3)特征性組成要素:特征性成分(%);
          (4)組成成分的理化特性;
          (5)微生物情況;
          (6)防腐劑和/或其它添加劑。
          6.3.2動物來源的原料,應包括以下內容:
          (1)物種來源(牛、羊、甲殼動物等)、物種通用名稱、種屬名稱包括物種、屬、科及使用的器官組織(胎盤、血清、軟骨等);
          (2)原產國;
          (3)制備過程:萃取條件、水解類型、純化方法等;
          (4)特征性成分含量;
          (5)形態:粉末、溶液、懸浮液等;
          (6)特征性組成要素:特征性的氨基酸、總氮、多糖等;
          (7)理化特性;
          (8)微生物情況(包括病毒性污染);
          (9)防腐劑和/或其它添加劑。
          6.3.3植物來源的原料,應包括以下信息:
          (1)植物的通用名稱;
          (2)種屬名稱包括物種、屬、科;
          (3)所用植物的部分;
          (4)感官描述:粉末、液態、色彩、氣味等;
          (5)形態解剖學描述;
          (6)自然生態和地理分布;
          (7)植物的來源包括地理來源以及是否栽培或野生;
          (8)具體制備過程:收集、洗滌、干燥、萃取等;
          (9)儲存條件;
          (10)特征性組成要素:特征性成分;
          (11)理化特性;
          (12)微生物情況包括真菌感染;
          (13)農藥、重金屬殘留等;
          (14)防腐劑和/或其它添加劑;
          (15)如果是提取液,應說明包含的溶劑和有效成分的含量。
          6.3.4生物技術來源的原料,應包括以下內容:
          (1)制備過程;
          (2)所用的生物描述:供體生物、受體生物、修飾微生物;
          (3)宿主致病性;
          (4)毒性成分包括生物代謝物、產生的毒素等;
          (5)理化特性;
          (6)微生物質量控制措施;
          (7)防腐劑和/或其它添加劑。
          對于特殊生物技術來源的原料,其中經修飾的微生物或潛在的毒性物質不能徹底去除的,需提供數據予以說明。
          6.4香精香料
          香精香料應符合我國相關國家標準或國際日用香料協會(IFRA)標準,此外,還應包括以下內容:
          6.4.1天然來源的成分在香料混合物中的半定量濃度(即,<0.1%;0.1%至<1%,1%至<5%,5%至<10%,10%至<20%,20%及以上)。?
          6.4.2對于天然原料,應具有以下信息
          (1)該批次天然原料的組分分析;
          (2)天然原料中組分的最高含量水平,應考慮到批間差異;
          (3)應明確說明使用了最大濃度化合物的化妝品類型。
          7.化妝品產品的安全評估
          7.1評價原則
          7.1.1化妝品產品的安全評估應以暴露為導向,結合產品的使用方式、使用部位、使用量、殘留等暴露水平,對化妝品產品進行安全評估,以確保產品安全性。
          7.1.2按照4.風險評估程序對化妝品中的各原料和風險物質進行風險評估。使用《規范》中的限用組分、準用防腐劑、準用防曬劑、準用著色劑和準用染發劑列表中的原料、有限制要求的風險物質應滿足規范要求;國外權威機構已建立相關限量值或已有相關評估結論的原料和風險物質,可采用其風險評估結論,如不同的權威機構的限量值或評估結果不一致時,根據數據的可靠性和相關性,科學合理的采用相關評估結論。
          7.1.3完成化妝品產品的安全評估后,可以在滿足倫理要求的前提下,通過人體皮膚斑貼試驗或人體試用試驗,進一步排除化妝品產品的皮膚不良反應。
          7.1.4配方相似、種類相同,且系列名稱相同產品,在配方之間的差異不影響產品安全性的前提下,可以參考已有的資料和數據,只對調整組分進行評估。
          7.1.5如果產品配方中兩種或兩種以上的原料,其可能產生系統毒性的作用機制相同,必要時應考慮原料的累積暴露,并進行具體的個案分析。
          7.1.6如果產品中所含原料還可能來源于除該類化妝品外的其他產品,如:化妝品、食品、環境等時,在計算安全邊際時應考慮累積暴露,并進行具體分析。
          7.1.7應針對每個產品編寫安全評估報告,妥善保存,及時補充上市后的安全資料。
          7.2產品理化穩定性評價
          7.2.1對于上市的每個批次的化妝品產品,應結合產品的具體情況評價相關理化指標,一般包括以下參數:
          (1)物理狀態;
          (2)劑型(乳液、粉等);
          (3)感官特性(顏色、氣味等);
          (4)pH值(在...℃條件下);
          (5)粘度(在...℃條件下);
          (6)根據具體需要的其他方面。
          7.2.2確認原料之間是否存在化學和/或生物學相互作用,并考慮相互作用產生的潛在安全風險。如存在潛在安全風險的,應當結合相關文獻研究資料或理化實驗數據,進行風險評估。
          7.2.3對與內容物接觸容器或載體的物理穩定性以及與產品的相容性進行風險評估。
          可參考包裝或載體供應商的安全資料或安全聲明等資料,對容器的穩定性進行風險評估。
          7.2.4對配方體系近似,包裝材質相同的化妝品,可根據已有的資料和實驗數據對理化穩定性開展風險評估工作,但需闡明理由,說明情況。
          7.3產品微生物學評估
          7.3.1化妝品微生物污染通常來源于原料帶入,產品制備和灌裝過程,以及消費者使用環節。兒童用化妝品、眼部/口唇化妝品,應當對微生物污染予以特別關注。
          7.3.2對于正在研發中的化妝品,可按照化妝品防腐效能評價方法操作程序(見附錄3)對其防腐體系的有效性進行評價。
          7.3.3對于防腐體系相同且配方近似的產品,可參考已有的資料和實驗數據進行產品安全性評價。根據產品特性,屬于不易受微生物污染的產品,如乙醇含量>20%(體積)、以有機溶劑為主、高/低pH值(≥10或≤3)、一次性或包裝不能開啟等類型的產品,可不進行微生物挑戰試驗,但化妝品安全性評估人員應就相關情況予以說明。
          7.4產品上市后的安全監測
          7.4.1對上市后產品的安全性進行監測、記錄和歸檔。包括正常使用和不當使用時發生的不良反應,消費者投訴以及后續隨訪等。
          7.4.2如上市產品出現下列情況,需重新評估產品的安全性:
          (1)上市產品所用原料在毒理學上有新的發現,且會影響現有風險評估結果的;
          (2)上市產品的原料質量規格發生足以引起現有風險評估結果變化的;
          (3)上市產品不良反應出現連續、呈明顯增加趨勢,或出現了嚴重不良反應的;
          (4)其他影響產品質量安全的情況。
          7.5兒童化妝品評估要求
          7.5.1進行兒童化妝品評估時,在危害識別、暴露量計算等方面,應結合兒童生理特點。
          7.5.2應明確其配方設計的原則,并對配方使用原料的必要性進行說明,特別是香精、著色劑、防腐劑及表面活性劑等原料。
          7.5.3原則上不允許使用以祛斑美白、祛痘、脫毛、除臭、去屑、防脫發、染發、燙發為目的的功效成分,如因其他目的使用時,需對其使用的必要性及針對兒童產品使用的安全性進行評價。
          7.5.4應選用有一定安全使用歷史的化妝品原料,不鼓勵使用基因技術、納米技術等新技術制備的原料,如無替代原料必須使用時,需說明原因,并針對兒童產品使用的安全性進行評價。
          8.安全評估報告
          8.1化妝品原料的風險評估報告
          化妝品原料的風險評估報告,其通常包括摘要、原料理化性質、風險評估過程、風險評估結果分析、風險控制措施或建議、風險評估結論、證明性資料、評估人員簽名及資質證明等內容。
          參考格式詳見附錄1。
          8.2化妝品產品的安全評估報告
          化妝品產品的安全評估報告通常包括安全評估摘要、產品簡介、產品配方、配方中各成分的安全評估、可能存在的風險物質評估、風險控制措施或建議、安全評估結論、安全評估人員簽名及簡歷、參考文獻和附錄等內容。
          參考格式詳見附錄2。
          9.說明
          本導則所列條款為化妝品安全評估中所涉及的全部內容,具體進行產品的評估時,評估人員需參照本導則結合產品的實際情況進行評估。
          10.術語和釋義
          下列術語和釋義適用于本導則。
          10.1危害(Hazard)
          原料或風險物質在暴露情況下對人體產生不良影響的屬性。
          10.2風險(Risk)
          暴露條件下,原料或風險物質對使用者產生有害作用的可能性及強度的定量和定性估計。
          10.3劑量(Dose)
          直接與機體的吸收部位(消化道、粘膜、皮膚等)接觸,可供吸收的量,通常以mg/kg?bw表示。
          10.4未觀察到有害作用的劑量(No Observed Adverse Effect Level,NOAEL)
          在規定的試驗條件下,用現有的技術手段或檢測指標未觀察到任何與受試物有關的毒性作用的最大劑量。
          10.5觀察到有害作用的最低劑量(Lowest Observed Adverse Effect Level,LOAEL)
          在規定的試驗條件下,受試物引起實驗動物組織形態、功能、生長發育等有害效應的最低劑量。
          10.6基準劑量(Benchmark Dose,BMD)
          一種物質引起某種特定的、較低健康風險發生率(一般在1%~10%之間)的劑量。
          10.7有閾值化學物質(Threshold Compounds)
          在一定的暴露劑量以下,對動物或人不發生有害作用的化學物質,包括非致癌物和非遺傳毒性的致癌物。
          10.8無閾值化學物質(Non-Threshold Compounds)
          多為遺傳毒性的致癌物,是已知或假設其作用是無閾值的,即已知或假設大于零的所有劑量都可以誘導出有害作用的化合物。
          10.9全身暴露量(Systemic Exposure Dosage,SED)
          通過各種暴露途徑進入體循環的化學物質的預計量。通常以mg/kg?bw/day表示。
          10.10安全邊際(Margin of Safety,MoS)
          從重復劑量毒性試驗得到的NOAEL與預期的全身暴露量之間的比值。
          10.11致癌的可接受風險度(Acceptable Risk of Cancer)
          能夠為社會公認并能為公眾接受的終生致癌風險概率,通常應小于10-6,可因時間、地點、條件和公眾的接受能力而不同。
          10.12 T25
          對自發腫瘤發生率進行校正后,引起25%的實驗動物出現腫瘤的劑量。
          10.13每日允許攝入量(Acceptable Daily Intake,ADI)
          是指人終生每日從食物或飲水中攝入某種化學物質,對健康無任何已知不良效應的劑量。
          10.14每日耐受劑量(Tolerable Daily Intake,TDI)
          是指人終生每日攝入某種物質,對健康無任何已知不良效應的劑量。
          10.15參考劑量(Reference Dose,RfD)
          環境介質(空氣、水、土壤、食品等)中化學物質的日平均接觸劑量的估計值,人群(包括敏感亞群)在終生接觸該劑量水平下,預期一生中發生非致癌或非致突變有害效應的危險度可接受或可忽略。
          10.16預期無誘導皮膚過敏的劑量水平(No Expected Sensitization Induction Level,簡稱:NESIL)
          不產生誘導致敏效應的最高劑量或濃度。
          10.17毒理學關注閾值(Threshold of Toxicological Concern,TTC)
          化學品暴露閾值,在該暴露水平下,預計不存在危害人類健康的風險。

          附錄1
          化妝品產品的安全評估報告  題目:(原料名稱)安全評估報告  公司名稱:************************  公司地址:************************  評估單位:************************  評估人:************************  評估日期:********年*****月*****日  一、安全評估摘要:
          **為**(使用方法、劑型等)產品,使用目的**,依據《化妝品安全評估導則》,對產品中的**、**(具體原料名稱),**、**(具體風險物質名稱)進行安全評估,以及……(其他安全資料)。結果顯示,該產品在正常、合理及可預見的使用情況下不會對人體健康造成危害。
          二、產品簡介:
          1.產品名稱:配方中各成分的安全評估、可能存在的風險物質評估、風險控制措施或建議、安全評估結論、安全評估人員簽名及簡歷、參考文獻和附錄
          2.產品使用目的及使用方式
          3.日均使用量(g/day):
          4.駐留因子:
          5.其他:
          三、產品配方
          四、配方設計原則(僅針對兒童化妝品)
          五、配方中各成分的安全評估:
          1.危害識別:
          一般包括:
          (1)急性毒性
          (2)刺激性/腐蝕性
          (3)皮膚致敏性
          (4)皮膚光毒性
          (5)光變態反應
          (6)致突變性/遺傳毒性
          (7)重復劑量毒性
          (8)發育和生殖毒性
          (9)慢性毒性/致癌性
          (10)毒代動力學
          (11)人群安全資料
          2.劑量反應關系評估:
          3.暴露評估:
          4.風險特征描述:
          六、可能存在的風險物質評估
          七、風險控制措施或建議:(如警示用語、使用方法)
          八、安全評估結論:(一般包括產品理化穩定性評估結論;產品微生物穩定性評估結論;人體安全數據,包括:臨床數據、消費者使用調查、不良反應記錄等。檢測結論,各原料的評估結論)
          九、安全評估人員簽名
          十、安全評估人員資質證明(簡歷)
          十一、參考文獻
          十二、附錄,包括檢測報告、涉及的原料質量規格證明等。

          附錄3
          化妝品安全評估操作實施指南  為保障化妝品質量安全,做好化妝品安全評估工作,促進行業安全評估能力穩步提升,根據《化妝品監督管理條例》和《化妝品安全評估技術導則》等有關規定,結合化妝品行業現狀,制定此操作指南。
          與歐美發達國家相比,我國化妝品行業整體安全評價水平還有差距,因此在過渡期內,《產品配方整體安全分析》(具體見示例1)可作為化妝品產品安全評估資料,用于保障化妝品的質量安全。
          一、《產品配方整體安全分析》的主要內容
          《產品配方整體安全分析》是根據《化妝品安全技術規范》(2015年版)、權威機構的評估結果、原料歷史使用濃度、化妝品監管部門公布的原料最高歷史使用量等不同證據類型,對產品配方進行分析以確定其安全性,在過渡期內可作為化妝品產品安全評估資料用于保障化妝品的質量安全。主要內容包括:
         ?。ㄒ唬┱?。
         ?。ǘ┊a品簡介。包括產品名稱、使用方法、日均使用量、駐留因子、暴露劑量等。
         ?。ㄈ┡浞椒治觯▋H針對于兒童產品)。
         ?。ㄋ模┡浞街懈鞒煞值陌踩u估。包括產品中所有配方成分的標準中文名稱、原料/成分在配方中的百分比、原料/成分風險評估情況等內容。
         ?。ㄎ澹┛赡艽嬖诘娘L險物質的安全評估。對產品可能含有的風險物質進行識別,并評估其安全性。
         ?。┌踩u估結論。
         ?。ㄆ撸┌踩u估人員簽名。
         ?。ò耍┌踩u估人員簡歷。
         ?。ň牛﹨⒖嘉墨I。
         ?。ㄊ└戒?/span>
          二、《產品配方整體安全分析》的證據類型
          《產品配方整體安全分析》是依據不同證據類型,按照以下順序依次對化妝品產品配方進行分析以確定其安全性。具體證據類型排序如下:
         ?。ㄒ唬痘瘖y品安全技術規范》中的限用組分、準用防腐劑、準用防曬劑、準用著色劑和準用染發劑列表中的原料。
         ?。ǘ﹪鴥韧鈾嗤C構[如世界衛生組織(WHO)、聯合國糧農組織(FAO)、歐盟消費者安全科學委員會(SCCS)、美國化妝品原料評估委員會(CIR)等]已公布的安全限量或結論[如:化妝品安全使用結論、日允許攝入量、日耐受劑量、參考劑量、一般認為安全物質(GRAS)等]、國際日用香精協會(IFRA)已發布的香料原料標準等。
         ?。ㄈ┰蠚v史使用濃度,是指原料在企業已上市(至少3年)的相同使用方法產品中的濃度。證明文件包括:1)國產特殊用途產品和進口產品遞交的注冊或備案配方(須與申報時提交配方一致);行政許可批件或備案憑證;以及產品上市證明文件;2)國產非特殊用途產品帶原料含量或可計算原料含量的生產記錄、工藝單、配料單;備案憑證;以及產品上市證明文件;3)不良反應監測情況說明。
         ?。ㄋ模┗瘖y品監管部門公布的原料最高歷史使用量。
          三、評估結論判定原則
         ?。ㄒ唬痘瘖y品安全技術規范》中有使用規定的原料,必須符合其使用要求。
         ?。ǘ嗤C構評估結論中所列的具有限制條件(如刺激性要求等)的原料,在采用該結論時應結合原料歷史使用濃度、毒理學測試或人體臨床測試結果,確保產品滿足相應限制要求。
         ?。ㄈ┲挥邢到y毒性評估結論的原料,如一般認為安全物質(GRAS)原料、具有長期安全食用史的原料等,在采用該證據時應結合產品或原料歷史使用濃度、毒理學測試結果或人體臨床測試結果,對產品刺激性等局部毒性進行評估。
         ?。ㄋ模┩惍a品配方中原料使用濃度應不高于原料歷史使用濃度或化妝品監管部門公布的原料最高歷史使用量。
         ?。ㄎ澹┩惍a品配方中原料使用濃度高于產品原料歷史使用濃度或化妝品監管部門公布的原料最高歷史使用量,應按照《化妝品安全評估技術導則》進行安全評估證明其安全性。
         ?。τ谄胀ɑ瘖y品,不同類型產品的原料歷史使用濃度可相互參考,暴露量高和接觸時間長的產品,可用于暴露量低和接觸時間短的產品評估,但需要從目標人群、使用部位和使用方式等方面充分說明其合理性。
         ?。ㄆ撸τ跓o法使用任一證據類型的原料和風險物質,應按照《化妝品安全評估技術導則》進行評估證明其安全性。
          為促進我國化妝品行業安全評價能力的逐步提升,積極鼓勵注冊人、備案人嚴格依據《化妝品安全評估技術導則》進行產品的安全評估,形成《產品安全評估報告》

        化妝品安全評估技術導則
        時間:2020-12-23 瀏覽量:0 關鍵詞:化妝品備案
          

        為保障化妝品使用安全,規范化妝品安全評估,指導開展相關工作,制定本導則。
          1.適用范圍
          本導則適用于化妝品原料和產品的安全評估。
          2.基本原則與要求
          2.1原料的安全性是化妝品產品安全的前提條件?;瘖y品原料的風險評估包括原料本身及可能帶入的風險物質;化妝品產品一般可認為是各種原料的組合,應基于所有原料和風險物質進行評估,如果確認某些原料之間存在化學和/或生物學等相互作用的,應該對其產生的風險物質進行評估。
          2.2化妝品安全評估應以現有科學數據和相關信息為基礎,遵循科學、公正、透明和個案分析的原則,在實施過程中應保證安全評估工作的獨立性。
          2.3化妝品安全評估引用的參考資料應為全文形式公開發表的技術報告、通告、專業書籍或學術論文,以及國際權威機構發布的數據或風險評估資料等;應用未公開發表的研究結果時,需經數據所有權方授權,并分析結果的科學性、準確性和可靠性等。
          2.4化妝品的安全評估工作由具有相應能力的安全評估人員按照本導則的要求進行評估,并出具評估報告。
          2.5化妝品注冊人、備案人應自行或委托專業機構開展安全評估。
          2.6化妝品的安全評估資料根據需要應當及時更新,保存期限不少于最后一批上市產品保質期結束以后10年。
          2.7化妝品安全評估報告結論不足以排除產品對人體健康存在風險的,應當采用毒理學試驗方法進行產品安全性評價。
          2.8化妝品安全評估人員開展安全評估時,以本導則作為參考依據,還應根據原料和產品的具體情況進行分析。
          2.9評估人員的簡歷應附在評估報告之后,簡歷內容應包括評估人員的教育經歷、化妝品相關從業經歷、專業培訓經歷等。
          3.化妝品安全評估人員的要求
          化妝品安全評估人員應符合以下要求:
          3.1具有醫學、藥學、化學或毒理學等化妝品質量安全相關專業知識,了解化妝品生產過程和質量安全控制要求,并具有5年以上相關專業從業經歷。
          3.2能夠查閱和分析化學、毒理學等相關文獻信息,分析、評估和解釋相關數據。
          3.3能夠公平、客觀的分析化妝品的安全性,在全面分析所有可獲得的數據和暴露條件的基礎上,開展安全評估工作。
          3.4能定期接受相應的專業培訓,學習安全評估的相關知識,了解和掌握新的安全評估理論、技術和方法,并用于實踐。
          4.風險評估程序
          化妝品原料和風險物質的風險評估程序分為以下四個步驟:
          4.1危害識別
          基于毒理學試驗、臨床研究、不良反應監測和人群流行病學研究等的結果,從原料和風險物質的物理、化學和毒理學特征來確定其是否對人體健康存在潛在危害。
          4.1.1健康危害效應
          根據產品的使用方法、暴露途徑等,確認原料和風險物質可能存在的健康危害效應,主要包括:
          (1)急性毒性:包括經口和經皮后產生的急性毒性效應。
          (2)刺激性/腐蝕性:包括皮膚和眼刺激性/腐蝕性效應。
          (3)致敏性:主要為皮膚致敏性。
          (4)光毒性:紫外線照射后產生的光刺激性。
          (5)光變態反應:重復接觸并在紫外線照射下引起的皮膚反應。
          (6)致突變性:包括基因突變和染色體畸變效應等。
          (7)重復劑量毒性:連續暴露后對組織和靶器官所產生的功能性和/或器質性改變。
          (8)致畸性:在胚胎發育期引起胎仔永久性結構和功能異常的作用。
          (9)生殖和發育毒性:對親代的生殖功能及對子代發育過程的有害作用。
          (10)慢性毒性/致癌性:正常生命周期大部分時間暴露后所產生的毒性效應及引起腫瘤的可能性。
          (11)其他:有吸入暴露可能時,需考慮吸入暴露引起的健康危害效應。
          4.1.2危害識別
          (1)按照我國現行的《化妝品安全技術規范》(以下簡稱《規范》)或國際上通用的毒理學試驗結果的判定原則對化妝品原料和風險物質的急性毒性、皮膚刺激性/腐蝕性、眼刺激性/腐蝕性、致敏性、光毒性、光變態反應、致突變性、重復劑量毒性、致畸性、生殖和發育毒性、慢性毒性/致癌性等毒性特征進行判定,確定原料和風險物質的主要毒性特征及程度。
          (2)根據所提供的化妝品原料和風險物質的人群流行病學調查、人群監測以及臨床不良事件報告等相關資料,判定該原料和風險物質可能對人體產生的健康危害效應。
          (3)在對危害識別進行判定時,還應考慮到原料的純度和穩定性、其可能與終產品中其它組分發生的反應以及透皮吸收的能力等,同時還應考慮到原料和生產過程中不可避免帶入的風險物質的健康危害效應等。
          (4)對可能有吸入暴露風險的產品,如噴霧產品,應評估其吸入暴露對人體可能產生的健康危害效應。
          (5)對于復配原料,應對原料本身和/或每種組分的危害效應進行識別。
          4.2劑量反應關系評估
          用于確定原料和風險物質的毒性反應與暴露劑量之間的關系。對有閾值效應的原料和風險物質,需獲得未觀察到有害作用的劑量(No Observed Adverse Effect Level,NOAEL),如果不能得到NOAEL的,則采用其觀察到有害作用的最低劑量(Lowest Observed Adverse Effect Level,LOAEL)。但用LOAEL值計算安全邊際值(Margin of Safety,MoS)時,應增加相應的不確定因子(一般為3倍)。對于無閾值的致癌物而言,用劑量描述參數T25等來確定。對于具有潛在致敏風險的原料和風險物質,還需通過預期無誘導致敏劑量(No Expected Sensitization Induction Level,NESIL)來評估其致敏性。
          4.2.1有閾值原料的劑量反應關系評估,需確定原料的NOAEL值。
          當選擇NOAEL計算安全系數時,應選擇來自重復劑量毒性試驗的數據,如90天經口毒性試驗、慢性毒性/致癌試驗、致畸試驗、生殖和發育毒性試驗等,還應該考慮該值獲得的試驗條件與被評估物質使用條件和品種敏感度的相關性。如果選擇28天經口毒性試驗數據時,應增加相應的不確定因子(一般為3倍)。
          也可用基準劑量(Benchmark Dose,BMD)值進行安全評估。
          4.2.2對于無閾值原料的致癌性,可通過劑量描述參數T25等來進行劑量反應關系評估。
          4.2.3對于可能存在致敏風險的原料或風險物質,可通過NESIL進行安全評估。
          4.3暴露評估
          指通過對化妝品原料和風險物質暴露于人體的部位、濃度、頻率以及持續時間等的評估,確定其暴露水平。
          4.3.1進行暴露評估時,應考慮含該原料或風險物質產品的使用部位、使用量、濃度、使用頻率以及持續時間等因素,具體包括:
          (1)用于化妝品中的類別。
          (2)暴露部位或途徑:皮膚、粘膜暴露,以及可能的吸入暴露。
          (3)暴露頻率:包括間隔使用或每天使用的次數等。
          (4)暴露持續時間:包括駐留或用后清洗等。
          (5)暴露量:包括每次使用量及每日使用總量等。
          (6)濃度:在產品中的濃度。
          (7)透皮吸收率。
          (8)暴露對象的特殊性:如兒童、孕婦、哺乳期婦女等。
          4.3.2全身暴露量(Systemic Exposure Dosage,SED)的計算
          (1)如果暴露是以每次使用經皮吸收μg/cm2時,根據使用面積,按以下公式計算:
          其中:
          SED:全身暴露量(mg/kg?bw/day)
          DAa:經皮吸收量(μg/cm2),每平方厘米所吸收的原料或風險物質的量,測試條件應該和產品的實際使用條件一致
          SSA:暴露于化妝品的皮膚表面積(cm2
          F:產品的日使用次數(day-1
          BW:默認的人體體重(60kg)
          (2)如果經皮吸收率是以百分比形式給予時,根據使用量,按以下公式計算:
          其中:
          SED:全身暴露量(mg/kg?bw/day)
          A:以單位體重計的化妝品每天使用量(mg/kg?bw/day)
          C:在產品中的濃度(%)
          DAp:經皮吸收率(%)。在無透皮吸收數據時,吸收率以100%計;若當原料分子量﹥500道爾頓,高度電離,且脂水分配系數Log Pow≤-1或≥4,熔點>200℃時,吸收率取10%。吸收率不以100%計時,需提供有關情況說明。
          暴露量計算時還應考慮其他暴露途徑的可能性(如吸入、食用等);必要時應考慮除化妝品外其他可能來源(如:食品和環境等)的暴露情況。
          4.4風險特征描述
          指化妝品原料和風險物質對人體健康造成損害的可能性和損害程度??赏ㄟ^計算安全邊際值、劑量描述參數T25、國際公認的致癌評估導則或預期無誘導致敏劑量等方式進行描述。
          4.4.1有閾值原料和風險物質的風險特征描述
          對于有閾值的化合物,通常通過計算其安全邊際進行評估。計算公式為:
          其中:
          MoS:安全邊際
          NOAEL:未觀察到有害作用的劑量
          SED:全身暴露量(mg/kg?bw/day)
          在通常情況下,當MoS≥100時,可以判定是安全的。
          如化妝品原料或風險物質的MoS<100,則認為其具有一定的風險性,原則上不允許使用。對于特殊使用方式的原料如染發劑,當MoS值小于100時,需進一步進行評估。
          100是指默認的不確定因子(UF),由種間差異10和種內差異10相乘所得,如有毒代動力學等數據,應考慮進行調整。如果毒理學數據質量存在缺陷,應適當增加不確定因子。
          4.4.2無閾值原料的風險特征描述
          對于無閾值的原料和風險物質,可通過計算其終生致癌風險度(Lifetime Cancer Risk,LCR)進行風險程度的評估。計算如下:
          (1)首先按照以下公式將動物試驗獲得的T25轉換成人T25(HT25):
          式中:
          T25:對自發腫瘤發生率進行校正后,25%的實驗動物的某部位有發生腫瘤的劑量。
          HT25:由T25轉換的人T25
          BW:體重kg(默認的成人體重為60kg)
          (2)根據計算得出的HT25以及暴露量按以下公式計算終生致癌風險:
          式中:
          LCR:終生致癌風險
          SED:終生每日暴露平均劑量(mg/kg?bw/day)
          如果該原料或風險物質的終生致癌風險度<10-6,則認為其引起癌癥的風險性較低,可以安全使用。
          如果該原料或風險物質的終生致癌風險度≥10-6,則認為其引起癌癥的風險性較高,應對其使用的安全性予以關注。
          4.4.3致敏性風險特征描述
          對于潛在致敏風險的原料和風險物質,可按以下公式通過預期無誘導致敏劑量計算得出AEL。
          式中:
          AEL:可接受暴露水平(μg/cm2
          NESIL:預期無誘導致敏劑量(μg/cm2
          SAF:致敏評估因子,根據個體差異、產品類型、使用部位、使用頻率/持續時間等,確定恰當的致敏評估因子。
          當AEL低于消費者暴露水平時,認為其引起致敏性的風險較高,應對其使用的安全性予以關注。
          5.毒理學研究
          通過一系列毒理學試驗,測定化妝品原料和風險物質的毒理學情況,將其作為危害識別的一部分,也是化妝品安全評估的基礎。毒理學試驗首選《規范》收錄的方法,選用其他國內外權威機構發布的毒理學試驗方法時,應提供所采用方法的來源、與《規范》中方法相關性等信息。
          5.1急性毒性
          包括急性經口和/或經皮試驗等。急性毒性試驗可提供短時間染毒對健康危害的信息。試驗結果可作為化妝品原料和風險物質毒性分級和標簽標識以及確定重復毒性試驗和其它毒理學試驗劑量的依據。
          5.2刺激性/腐蝕性
          包括皮膚和/或眼睛的刺激性/腐蝕性試驗。確定和評價原料和風險物質對皮膚局部或眼睛是否有刺激作用或腐蝕作用及其程度。
          5.3皮膚致敏性
          皮膚變態反應試驗確定重復接觸化妝品原料和風險物質是否可引起變態反應及其程度。
          5.4皮膚光毒性
          皮膚光毒性試驗評價化妝品原料和風險物質引起皮膚光毒性的可能性。
          5.5皮膚光變態反應
          皮膚光變態反應試驗可評估重復接觸化妝品原料和風險物質,并在紫外照射下引起皮膚光變態反應的可能性。
          5.6致突變性/遺傳毒性
          評價化妝品原料和風險物質引起遺傳毒性的可能性,至少應包括一項基因突變試驗和一項染色體畸變試驗資料。
          5.7重復劑量毒性
          包括重復劑量經口和/或經皮毒性試驗。
          通過重復劑量經口毒性試驗不僅可獲得一定時期內反復接觸受試物后引起的健康效應、受試物作用靶器官和受試物體內蓄積能力資料,并可估計接觸的無有害作用水平,后者可用于選擇和確定慢性試驗的接觸水平和初步計算人群接觸的安全性水平。
          通過重復劑量經皮毒性試驗不僅可獲得在一定時期內反復接觸受試物后可能引起的健康影響資料,而且為評價受試物經皮滲透性、作用靶器官和慢性皮膚毒性試驗劑量選擇提供依據。
          5.8致畸性:致畸試驗用于檢測妊娠動物接觸化妝品原料和風險物質后引起胎鼠畸形的可能性。
          5.9生殖和發育毒性
          生殖和發育毒性檢測妊娠動物接觸化妝品原料和風險物質后引起子代發育異常和親代生殖功能損害的可能性。
          5.10慢性毒性/致癌性
          慢性毒性試驗是使動物長期地以一定方式接觸受試物而引起毒性反應的試驗。當某種化學物質經短期篩選試驗預測具有潛在致癌性,或其化學結構與某種已知致癌劑十分相近時,需用致癌性試驗進一步驗證。
          5.11毒代動力學
          毒代動力學試驗是定量地研究在毒性劑量下原料和風險物質在動物體內的吸收、分布、代謝、排泄過程和特點,進而探討其毒性的發生和發展的規律,了解其在動物體內的分布及其靶器官。同時了解不同物種在動力學方面的差異可以為從動物實驗結果外推到人時的不確定因子(UF)提供理論支持。
          原料和風險物質經過皮膚吸收后,其代謝轉化可能會對其潛在毒性、體內分布和排泄造成重要影響。因此,在特定情況下,需要實施體內或體外生物轉化研究,以證明或排除某些不良反應。
          5.12透皮吸收
          原料和風險物質的透皮吸收試驗,可采用國際通用的透皮吸收試驗方法獲取相應的數據。重均分子量大于1000道爾頓,且分子量小于1000道爾頓的低聚體含量少于10%,結構和性質穩定的聚合物,可不考慮透皮吸收。
          5.13其它毒理學試驗資料:有經呼吸道吸收可能時,需提供吸入毒性試驗資料;必要時可提供其它有助于表明原料和風險物質毒性的毒理學試驗資料。
          5.14人群安全性試驗資料
          包括人體安全性試驗資料和人群流行病學資料。
          人群流行病學資料包括人群流行病學調查、人群監測以及臨床不良事件報告、事故報告等。
          6.化妝品原料的風險評估
          6.1風險評估原則
          6.1.1按照風險評估程序對化妝品原料和其可能存在的風險物質進行風險評估,保障原料使用的安全性。
          6.1.2使用《規范》中的限用組分、準用防腐劑、準用防曬劑、準用著色劑和準用染發劑列表中的原料應滿足規范要求。
          6.1.3凡國際權威化妝品安全評估機構已公布評估結論的原料,需對相關評估資料進行分析,在符合我國化妝品相關法規規定的情況下,可采用相關評估結論。如不同的權威機構評估結果不一致時,根據數據的可靠性和相關性,科學合理的采用相關評估結論。
          6.1.4凡世界衛生組織(WHO)、聯合國糧農組織(FAO)、經濟合作與發展組織(OECD)等權威機構已公布安全限量(如:每日允許攝入量(Acceptable Daily Intake,ADI)、每日耐受劑量(Tolerable Daily Intake,TDI)、參考劑量(Reference Dose,RfD)等)或結論(如一般認為安全物質(GRAS)、具有悠久食用歷史)的原料,需對相關資料進行分析,在符合我國化妝品相關法規規定的情況下,可采用相關結論。如缺少局部毒性資料,需對其局部毒性另行進行風險評估。如不同的權威機構評估結果不一致時,根據數據的可靠性和相關性,科學合理的采用相關評估結論。
          6.1.5如香精符合國際日用香料協會(IFRA)標準,需對相關評估資料進行分析,在符合我國化妝品相關法規規定的情況下,可采用相關評估結論。
          6.1.6對于化學結構明確,且不包含致癌警告結構的原料或風險物質,含量較低且缺乏系統毒理學研究數據時,可參考使用毒理學關注閾值(Threshold of Toxicological Concern,TTC)等方法進行風險評價,但該方法不適用于金屬或金屬化合物、強致癌物(如黃曲霉毒素、亞硝基化合物、聯苯胺類和肼等)、蛋白質、類固醇、高分子質量的物質、有很強生物蓄積性物質以及放射性化學物質和化學結構未知的化學混合物等。
          6.1.7對于缺乏系統毒理學研究數據的非功效成分或風險物質,可參考使用分組/交叉參照(Grouping/Read Across)進行風險評估。所參照的化學物與該原料或風險物質有相似的化學結構,相同的代謝途徑和化學/生物反應性,其中結構相似性表現在:①各化學物質具有相同的官能團(如醛類、環氧化物、酯類、特殊金屬離子物質);②各化學物質具有相同的組分或被歸為相同的危害級別,具有相似的碳鏈長度;③各化學物質在結構上(如碳鏈長度)呈現遞增或保持不變的特征,這種特征可以通過觀察各化學物質的理化特性得到;④各化學物質由于結構的相似性,通過化學物質或生物作用后,具有相同的前驅體或降解產物可能性。
          6.1.8根據原料理化特性、定量構效關系、毒理學資料、使用歷史、臨床研究、人群流行病學調查以及類似化合物的毒性等資料情況,可增加或減免毒理學終點的評估。
          6.2化妝品原料的理化性質
          原料的理化性質可用于預測特定的毒理學特性。根據產品配方,逐一掌握所用原料的理化性質信息。一般包括以下內容:
          6.2.1原料的名稱
          包括通用名稱、商品名稱、INCI名稱、標準中文名稱、CAS號、EINCES號等。
          6.2.2物理狀態
          如固體、液體、揮發性氣體等。
          6.2.3分子結構式和相對分子量
          對于復配原料,必須說明每個組成成分的分子結構式和相對分子量。
          6.2.4化學特性和純度
          應說明表征化學特性時使用的技術條件(紫外光譜或紅外光譜、核磁、質譜、元素分析等)以及檢測結果等。
          應明確原料的純度以及測定方法,并驗證分析方法的有效性。
          在理化試驗和毒性試驗中使用的原料必須與終產品中使用的原料質量規格相同。
          6.2.5雜質/殘留物
          除了物質的純度以外,還必須說明可能存在的雜質/殘留物的濃度或含量。
          6.2.6溶解度
          應說明原料在水中和/或任何其他相關有機溶劑的溶解度。
          6.2.7分配系數(Log Pow)
          應說明分配系數。對于其計算值,應說明計算方法。
          6.2.8其他相關的理化指標
          如對于可吸收紫外線的成分,應說明化合物的紫外線吸收的波長及紫外線吸收光譜。
          6.2.9均質性和穩定性
          應說明試驗條件下檢測原料時使用的試驗溶液的均質性。
          應說明試驗條件下原料的穩定性和儲存條件。
          6.2.10 UV-VIS吸收光譜
          基于原料的結構,應提供UV-VIS吸收光譜。
          6.2.11異構體組成
          原料存在異構體時,各相關異構體也應進行風險評估。
          6.2.12功能和用途
          該原料擬用或已用于化妝品中的使用目的、化妝品中的最高濃度等。如果化妝品原料用于噴霧產品,應該明確提及吸入暴露的可能,并且應考慮吸入暴露的健康危害效應。
          此外,此原料作為其他用途(例如消費產品,工業產品)時,所用濃度也應盡可能描述。
          6.3礦物、動物、植物、生物技術來源的原料
          6.3.1.礦物來源的原料,應包括以下內容:
          (1)原料來源;
          (2)制備工藝:物理加工、化學修飾、純化方法及凈化方法等;
          (3)特征性組成要素:特征性成分(%);
          (4)組成成分的理化特性;
          (5)微生物情況;
          (6)防腐劑和/或其它添加劑。
          6.3.2動物來源的原料,應包括以下內容:
          (1)物種來源(牛、羊、甲殼動物等)、物種通用名稱、種屬名稱包括物種、屬、科及使用的器官組織(胎盤、血清、軟骨等);
          (2)原產國;
          (3)制備過程:萃取條件、水解類型、純化方法等;
          (4)特征性成分含量;
          (5)形態:粉末、溶液、懸浮液等;
          (6)特征性組成要素:特征性的氨基酸、總氮、多糖等;
          (7)理化特性;
          (8)微生物情況(包括病毒性污染);
          (9)防腐劑和/或其它添加劑。
          6.3.3植物來源的原料,應包括以下信息:
          (1)植物的通用名稱;
          (2)種屬名稱包括物種、屬、科;
          (3)所用植物的部分;
          (4)感官描述:粉末、液態、色彩、氣味等;
          (5)形態解剖學描述;
          (6)自然生態和地理分布;
          (7)植物的來源包括地理來源以及是否栽培或野生;
          (8)具體制備過程:收集、洗滌、干燥、萃取等;
          (9)儲存條件;
          (10)特征性組成要素:特征性成分;
          (11)理化特性;
          (12)微生物情況包括真菌感染;
          (13)農藥、重金屬殘留等;
          (14)防腐劑和/或其它添加劑;
          (15)如果是提取液,應說明包含的溶劑和有效成分的含量。
          6.3.4生物技術來源的原料,應包括以下內容:
          (1)制備過程;
          (2)所用的生物描述:供體生物、受體生物、修飾微生物;
          (3)宿主致病性;
          (4)毒性成分包括生物代謝物、產生的毒素等;
          (5)理化特性;
          (6)微生物質量控制措施;
          (7)防腐劑和/或其它添加劑。
          對于特殊生物技術來源的原料,其中經修飾的微生物或潛在的毒性物質不能徹底去除的,需提供數據予以說明。
          6.4香精香料
          香精香料應符合我國相關國家標準或國際日用香料協會(IFRA)標準,此外,還應包括以下內容:
          6.4.1天然來源的成分在香料混合物中的半定量濃度(即,<0.1%;0.1%至<1%,1%至<5%,5%至<10%,10%至<20%,20%及以上)。?
          6.4.2對于天然原料,應具有以下信息
          (1)該批次天然原料的組分分析;
          (2)天然原料中組分的最高含量水平,應考慮到批間差異;
          (3)應明確說明使用了最大濃度化合物的化妝品類型。
          7.化妝品產品的安全評估
          7.1評價原則
          7.1.1化妝品產品的安全評估應以暴露為導向,結合產品的使用方式、使用部位、使用量、殘留等暴露水平,對化妝品產品進行安全評估,以確保產品安全性。
          7.1.2按照4.風險評估程序對化妝品中的各原料和風險物質進行風險評估。使用《規范》中的限用組分、準用防腐劑、準用防曬劑、準用著色劑和準用染發劑列表中的原料、有限制要求的風險物質應滿足規范要求;國外權威機構已建立相關限量值或已有相關評估結論的原料和風險物質,可采用其風險評估結論,如不同的權威機構的限量值或評估結果不一致時,根據數據的可靠性和相關性,科學合理的采用相關評估結論。
          7.1.3完成化妝品產品的安全評估后,可以在滿足倫理要求的前提下,通過人體皮膚斑貼試驗或人體試用試驗,進一步排除化妝品產品的皮膚不良反應。
          7.1.4配方相似、種類相同,且系列名稱相同產品,在配方之間的差異不影響產品安全性的前提下,可以參考已有的資料和數據,只對調整組分進行評估。
          7.1.5如果產品配方中兩種或兩種以上的原料,其可能產生系統毒性的作用機制相同,必要時應考慮原料的累積暴露,并進行具體的個案分析。
          7.1.6如果產品中所含原料還可能來源于除該類化妝品外的其他產品,如:化妝品、食品、環境等時,在計算安全邊際時應考慮累積暴露,并進行具體分析。
          7.1.7應針對每個產品編寫安全評估報告,妥善保存,及時補充上市后的安全資料。
          7.2產品理化穩定性評價
          7.2.1對于上市的每個批次的化妝品產品,應結合產品的具體情況評價相關理化指標,一般包括以下參數:
          (1)物理狀態;
          (2)劑型(乳液、粉等);
          (3)感官特性(顏色、氣味等);
          (4)pH值(在...℃條件下);
          (5)粘度(在...℃條件下);
          (6)根據具體需要的其他方面。
          7.2.2確認原料之間是否存在化學和/或生物學相互作用,并考慮相互作用產生的潛在安全風險。如存在潛在安全風險的,應當結合相關文獻研究資料或理化實驗數據,進行風險評估。
          7.2.3對與內容物接觸容器或載體的物理穩定性以及與產品的相容性進行風險評估。
          可參考包裝或載體供應商的安全資料或安全聲明等資料,對容器的穩定性進行風險評估。
          7.2.4對配方體系近似,包裝材質相同的化妝品,可根據已有的資料和實驗數據對理化穩定性開展風險評估工作,但需闡明理由,說明情況。
          7.3產品微生物學評估
          7.3.1化妝品微生物污染通常來源于原料帶入,產品制備和灌裝過程,以及消費者使用環節。兒童用化妝品、眼部/口唇化妝品,應當對微生物污染予以特別關注。
          7.3.2對于正在研發中的化妝品,可按照化妝品防腐效能評價方法操作程序(見附錄3)對其防腐體系的有效性進行評價。
          7.3.3對于防腐體系相同且配方近似的產品,可參考已有的資料和實驗數據進行產品安全性評價。根據產品特性,屬于不易受微生物污染的產品,如乙醇含量>20%(體積)、以有機溶劑為主、高/低pH值(≥10或≤3)、一次性或包裝不能開啟等類型的產品,可不進行微生物挑戰試驗,但化妝品安全性評估人員應就相關情況予以說明。
          7.4產品上市后的安全監測
          7.4.1對上市后產品的安全性進行監測、記錄和歸檔。包括正常使用和不當使用時發生的不良反應,消費者投訴以及后續隨訪等。
          7.4.2如上市產品出現下列情況,需重新評估產品的安全性:
          (1)上市產品所用原料在毒理學上有新的發現,且會影響現有風險評估結果的;
          (2)上市產品的原料質量規格發生足以引起現有風險評估結果變化的;
          (3)上市產品不良反應出現連續、呈明顯增加趨勢,或出現了嚴重不良反應的;
          (4)其他影響產品質量安全的情況。
          7.5兒童化妝品評估要求
          7.5.1進行兒童化妝品評估時,在危害識別、暴露量計算等方面,應結合兒童生理特點。
          7.5.2應明確其配方設計的原則,并對配方使用原料的必要性進行說明,特別是香精、著色劑、防腐劑及表面活性劑等原料。
          7.5.3原則上不允許使用以祛斑美白、祛痘、脫毛、除臭、去屑、防脫發、染發、燙發為目的的功效成分,如因其他目的使用時,需對其使用的必要性及針對兒童產品使用的安全性進行評價。
          7.5.4應選用有一定安全使用歷史的化妝品原料,不鼓勵使用基因技術、納米技術等新技術制備的原料,如無替代原料必須使用時,需說明原因,并針對兒童產品使用的安全性進行評價。
          8.安全評估報告
          8.1化妝品原料的風險評估報告
          化妝品原料的風險評估報告,其通常包括摘要、原料理化性質、風險評估過程、風險評估結果分析、風險控制措施或建議、風險評估結論、證明性資料、評估人員簽名及資質證明等內容。
          參考格式詳見附錄1。
          8.2化妝品產品的安全評估報告
          化妝品產品的安全評估報告通常包括安全評估摘要、產品簡介、產品配方、配方中各成分的安全評估、可能存在的風險物質評估、風險控制措施或建議、安全評估結論、安全評估人員簽名及簡歷、參考文獻和附錄等內容。
          參考格式詳見附錄2。
          9.說明
          本導則所列條款為化妝品安全評估中所涉及的全部內容,具體進行產品的評估時,評估人員需參照本導則結合產品的實際情況進行評估。
          10.術語和釋義
          下列術語和釋義適用于本導則。
          10.1危害(Hazard)
          原料或風險物質在暴露情況下對人體產生不良影響的屬性。
          10.2風險(Risk)
          暴露條件下,原料或風險物質對使用者產生有害作用的可能性及強度的定量和定性估計。
          10.3劑量(Dose)
          直接與機體的吸收部位(消化道、粘膜、皮膚等)接觸,可供吸收的量,通常以mg/kg?bw表示。
          10.4未觀察到有害作用的劑量(No Observed Adverse Effect Level,NOAEL)
          在規定的試驗條件下,用現有的技術手段或檢測指標未觀察到任何與受試物有關的毒性作用的最大劑量。
          10.5觀察到有害作用的最低劑量(Lowest Observed Adverse Effect Level,LOAEL)
          在規定的試驗條件下,受試物引起實驗動物組織形態、功能、生長發育等有害效應的最低劑量。
          10.6基準劑量(Benchmark Dose,BMD)
          一種物質引起某種特定的、較低健康風險發生率(一般在1%~10%之間)的劑量。
          10.7有閾值化學物質(Threshold Compounds)
          在一定的暴露劑量以下,對動物或人不發生有害作用的化學物質,包括非致癌物和非遺傳毒性的致癌物。
          10.8無閾值化學物質(Non-Threshold Compounds)
          多為遺傳毒性的致癌物,是已知或假設其作用是無閾值的,即已知或假設大于零的所有劑量都可以誘導出有害作用的化合物。
          10.9全身暴露量(Systemic Exposure Dosage,SED)
          通過各種暴露途徑進入體循環的化學物質的預計量。通常以mg/kg?bw/day表示。
          10.10安全邊際(Margin of Safety,MoS)
          從重復劑量毒性試驗得到的NOAEL與預期的全身暴露量之間的比值。
          10.11致癌的可接受風險度(Acceptable Risk of Cancer)
          能夠為社會公認并能為公眾接受的終生致癌風險概率,通常應小于10-6,可因時間、地點、條件和公眾的接受能力而不同。
          10.12 T25
          對自發腫瘤發生率進行校正后,引起25%的實驗動物出現腫瘤的劑量。
          10.13每日允許攝入量(Acceptable Daily Intake,ADI)
          是指人終生每日從食物或飲水中攝入某種化學物質,對健康無任何已知不良效應的劑量。
          10.14每日耐受劑量(Tolerable Daily Intake,TDI)
          是指人終生每日攝入某種物質,對健康無任何已知不良效應的劑量。
          10.15參考劑量(Reference Dose,RfD)
          環境介質(空氣、水、土壤、食品等)中化學物質的日平均接觸劑量的估計值,人群(包括敏感亞群)在終生接觸該劑量水平下,預期一生中發生非致癌或非致突變有害效應的危險度可接受或可忽略。
          10.16預期無誘導皮膚過敏的劑量水平(No Expected Sensitization Induction Level,簡稱:NESIL)
          不產生誘導致敏效應的最高劑量或濃度。
          10.17毒理學關注閾值(Threshold of Toxicological Concern,TTC)
          化學品暴露閾值,在該暴露水平下,預計不存在危害人類健康的風險。

          附錄1
          化妝品產品的安全評估報告  題目:(原料名稱)安全評估報告  公司名稱:************************  公司地址:************************  評估單位:************************  評估人:************************  評估日期:********年*****月*****日  一、安全評估摘要:
          **為**(使用方法、劑型等)產品,使用目的**,依據《化妝品安全評估導則》,對產品中的**、**(具體原料名稱),**、**(具體風險物質名稱)進行安全評估,以及……(其他安全資料)。結果顯示,該產品在正常、合理及可預見的使用情況下不會對人體健康造成危害。
          二、產品簡介:
          1.產品名稱:配方中各成分的安全評估、可能存在的風險物質評估、風險控制措施或建議、安全評估結論、安全評估人員簽名及簡歷、參考文獻和附錄
          2.產品使用目的及使用方式
          3.日均使用量(g/day):
          4.駐留因子:
          5.其他:
          三、產品配方
          四、配方設計原則(僅針對兒童化妝品)
          五、配方中各成分的安全評估:
          1.危害識別:
          一般包括:
          (1)急性毒性
          (2)刺激性/腐蝕性
          (3)皮膚致敏性
          (4)皮膚光毒性
          (5)光變態反應
          (6)致突變性/遺傳毒性
          (7)重復劑量毒性
          (8)發育和生殖毒性
          (9)慢性毒性/致癌性
          (10)毒代動力學
          (11)人群安全資料
          2.劑量反應關系評估:
          3.暴露評估:
          4.風險特征描述:
          六、可能存在的風險物質評估
          七、風險控制措施或建議:(如警示用語、使用方法)
          八、安全評估結論:(一般包括產品理化穩定性評估結論;產品微生物穩定性評估結論;人體安全數據,包括:臨床數據、消費者使用調查、不良反應記錄等。檢測結論,各原料的評估結論)
          九、安全評估人員簽名
          十、安全評估人員資質證明(簡歷)
          十一、參考文獻
          十二、附錄,包括檢測報告、涉及的原料質量規格證明等。

          附錄3
          化妝品安全評估操作實施指南  為保障化妝品質量安全,做好化妝品安全評估工作,促進行業安全評估能力穩步提升,根據《化妝品監督管理條例》和《化妝品安全評估技術導則》等有關規定,結合化妝品行業現狀,制定此操作指南。
          與歐美發達國家相比,我國化妝品行業整體安全評價水平還有差距,因此在過渡期內,《產品配方整體安全分析》(具體見示例1)可作為化妝品產品安全評估資料,用于保障化妝品的質量安全。
          一、《產品配方整體安全分析》的主要內容
          《產品配方整體安全分析》是根據《化妝品安全技術規范》(2015年版)、權威機構的評估結果、原料歷史使用濃度、化妝品監管部門公布的原料最高歷史使用量等不同證據類型,對產品配方進行分析以確定其安全性,在過渡期內可作為化妝品產品安全評估資料用于保障化妝品的質量安全。主要內容包括:
         ?。ㄒ唬┱?。
         ?。ǘ┊a品簡介。包括產品名稱、使用方法、日均使用量、駐留因子、暴露劑量等。
         ?。ㄈ┡浞椒治觯▋H針對于兒童產品)。
         ?。ㄋ模┡浞街懈鞒煞值陌踩u估。包括產品中所有配方成分的標準中文名稱、原料/成分在配方中的百分比、原料/成分風險評估情況等內容。
         ?。ㄎ澹┛赡艽嬖诘娘L險物質的安全評估。對產品可能含有的風險物質進行識別,并評估其安全性。
         ?。┌踩u估結論。
         ?。ㄆ撸┌踩u估人員簽名。
         ?。ò耍┌踩u估人員簡歷。
         ?。ň牛﹨⒖嘉墨I。
         ?。ㄊ└戒?/span>
          二、《產品配方整體安全分析》的證據類型
          《產品配方整體安全分析》是依據不同證據類型,按照以下順序依次對化妝品產品配方進行分析以確定其安全性。具體證據類型排序如下:
         ?。ㄒ唬痘瘖y品安全技術規范》中的限用組分、準用防腐劑、準用防曬劑、準用著色劑和準用染發劑列表中的原料。
         ?。ǘ﹪鴥韧鈾嗤C構[如世界衛生組織(WHO)、聯合國糧農組織(FAO)、歐盟消費者安全科學委員會(SCCS)、美國化妝品原料評估委員會(CIR)等]已公布的安全限量或結論[如:化妝品安全使用結論、日允許攝入量、日耐受劑量、參考劑量、一般認為安全物質(GRAS)等]、國際日用香精協會(IFRA)已發布的香料原料標準等。
         ?。ㄈ┰蠚v史使用濃度,是指原料在企業已上市(至少3年)的相同使用方法產品中的濃度。證明文件包括:1)國產特殊用途產品和進口產品遞交的注冊或備案配方(須與申報時提交配方一致);行政許可批件或備案憑證;以及產品上市證明文件;2)國產非特殊用途產品帶原料含量或可計算原料含量的生產記錄、工藝單、配料單;備案憑證;以及產品上市證明文件;3)不良反應監測情況說明。
         ?。ㄋ模┗瘖y品監管部門公布的原料最高歷史使用量。
          三、評估結論判定原則
         ?。ㄒ唬痘瘖y品安全技術規范》中有使用規定的原料,必須符合其使用要求。
         ?。ǘ嗤C構評估結論中所列的具有限制條件(如刺激性要求等)的原料,在采用該結論時應結合原料歷史使用濃度、毒理學測試或人體臨床測試結果,確保產品滿足相應限制要求。
         ?。ㄈ┲挥邢到y毒性評估結論的原料,如一般認為安全物質(GRAS)原料、具有長期安全食用史的原料等,在采用該證據時應結合產品或原料歷史使用濃度、毒理學測試結果或人體臨床測試結果,對產品刺激性等局部毒性進行評估。
         ?。ㄋ模┩惍a品配方中原料使用濃度應不高于原料歷史使用濃度或化妝品監管部門公布的原料最高歷史使用量。
         ?。ㄎ澹┩惍a品配方中原料使用濃度高于產品原料歷史使用濃度或化妝品監管部門公布的原料最高歷史使用量,應按照《化妝品安全評估技術導則》進行安全評估證明其安全性。
         ?。τ谄胀ɑ瘖y品,不同類型產品的原料歷史使用濃度可相互參考,暴露量高和接觸時間長的產品,可用于暴露量低和接觸時間短的產品評估,但需要從目標人群、使用部位和使用方式等方面充分說明其合理性。
         ?。ㄆ撸τ跓o法使用任一證據類型的原料和風險物質,應按照《化妝品安全評估技術導則》進行評估證明其安全性。
          為促進我國化妝品行業安全評價能力的逐步提升,積極鼓勵注冊人、備案人嚴格依據《化妝品安全評估技術導則》進行產品的安全評估,形成《產品安全評估報告》

        化妝品安全評估技術導則
        時間:2020-12-23 瀏覽量:0 關鍵詞:化妝品備案
          

        為保障化妝品使用安全,規范化妝品安全評估,指導開展相關工作,制定本導則。
          1.適用范圍
          本導則適用于化妝品原料和產品的安全評估。
          2.基本原則與要求
          2.1原料的安全性是化妝品產品安全的前提條件?;瘖y品原料的風險評估包括原料本身及可能帶入的風險物質;化妝品產品一般可認為是各種原料的組合,應基于所有原料和風險物質進行評估,如果確認某些原料之間存在化學和/或生物學等相互作用的,應該對其產生的風險物質進行評估。
          2.2化妝品安全評估應以現有科學數據和相關信息為基礎,遵循科學、公正、透明和個案分析的原則,在實施過程中應保證安全評估工作的獨立性。
          2.3化妝品安全評估引用的參考資料應為全文形式公開發表的技術報告、通告、專業書籍或學術論文,以及國際權威機構發布的數據或風險評估資料等;應用未公開發表的研究結果時,需經數據所有權方授權,并分析結果的科學性、準確性和可靠性等。
          2.4化妝品的安全評估工作由具有相應能力的安全評估人員按照本導則的要求進行評估,并出具評估報告。
          2.5化妝品注冊人、備案人應自行或委托專業機構開展安全評估。
          2.6化妝品的安全評估資料根據需要應當及時更新,保存期限不少于最后一批上市產品保質期結束以后10年。
          2.7化妝品安全評估報告結論不足以排除產品對人體健康存在風險的,應當采用毒理學試驗方法進行產品安全性評價。
          2.8化妝品安全評估人員開展安全評估時,以本導則作為參考依據,還應根據原料和產品的具體情況進行分析。
          2.9評估人員的簡歷應附在評估報告之后,簡歷內容應包括評估人員的教育經歷、化妝品相關從業經歷、專業培訓經歷等。
          3.化妝品安全評估人員的要求
          化妝品安全評估人員應符合以下要求:
          3.1具有醫學、藥學、化學或毒理學等化妝品質量安全相關專業知識,了解化妝品生產過程和質量安全控制要求,并具有5年以上相關專業從業經歷。
          3.2能夠查閱和分析化學、毒理學等相關文獻信息,分析、評估和解釋相關數據。
          3.3能夠公平、客觀的分析化妝品的安全性,在全面分析所有可獲得的數據和暴露條件的基礎上,開展安全評估工作。
          3.4能定期接受相應的專業培訓,學習安全評估的相關知識,了解和掌握新的安全評估理論、技術和方法,并用于實踐。
          4.風險評估程序
          化妝品原料和風險物質的風險評估程序分為以下四個步驟:
          4.1危害識別
          基于毒理學試驗、臨床研究、不良反應監測和人群流行病學研究等的結果,從原料和風險物質的物理、化學和毒理學特征來確定其是否對人體健康存在潛在危害。
          4.1.1健康危害效應
          根據產品的使用方法、暴露途徑等,確認原料和風險物質可能存在的健康危害效應,主要包括:
          (1)急性毒性:包括經口和經皮后產生的急性毒性效應。
          (2)刺激性/腐蝕性:包括皮膚和眼刺激性/腐蝕性效應。
          (3)致敏性:主要為皮膚致敏性。
          (4)光毒性:紫外線照射后產生的光刺激性。
          (5)光變態反應:重復接觸并在紫外線照射下引起的皮膚反應。
          (6)致突變性:包括基因突變和染色體畸變效應等。
          (7)重復劑量毒性:連續暴露后對組織和靶器官所產生的功能性和/或器質性改變。
          (8)致畸性:在胚胎發育期引起胎仔永久性結構和功能異常的作用。
          (9)生殖和發育毒性:對親代的生殖功能及對子代發育過程的有害作用。
          (10)慢性毒性/致癌性:正常生命周期大部分時間暴露后所產生的毒性效應及引起腫瘤的可能性。
          (11)其他:有吸入暴露可能時,需考慮吸入暴露引起的健康危害效應。
          4.1.2危害識別
          (1)按照我國現行的《化妝品安全技術規范》(以下簡稱《規范》)或國際上通用的毒理學試驗結果的判定原則對化妝品原料和風險物質的急性毒性、皮膚刺激性/腐蝕性、眼刺激性/腐蝕性、致敏性、光毒性、光變態反應、致突變性、重復劑量毒性、致畸性、生殖和發育毒性、慢性毒性/致癌性等毒性特征進行判定,確定原料和風險物質的主要毒性特征及程度。
          (2)根據所提供的化妝品原料和風險物質的人群流行病學調查、人群監測以及臨床不良事件報告等相關資料,判定該原料和風險物質可能對人體產生的健康危害效應。
          (3)在對危害識別進行判定時,還應考慮到原料的純度和穩定性、其可能與終產品中其它組分發生的反應以及透皮吸收的能力等,同時還應考慮到原料和生產過程中不可避免帶入的風險物質的健康危害效應等。
          (4)對可能有吸入暴露風險的產品,如噴霧產品,應評估其吸入暴露對人體可能產生的健康危害效應。
          (5)對于復配原料,應對原料本身和/或每種組分的危害效應進行識別。
          4.2劑量反應關系評估
          用于確定原料和風險物質的毒性反應與暴露劑量之間的關系。對有閾值效應的原料和風險物質,需獲得未觀察到有害作用的劑量(No Observed Adverse Effect Level,NOAEL),如果不能得到NOAEL的,則采用其觀察到有害作用的最低劑量(Lowest Observed Adverse Effect Level,LOAEL)。但用LOAEL值計算安全邊際值(Margin of Safety,MoS)時,應增加相應的不確定因子(一般為3倍)。對于無閾值的致癌物而言,用劑量描述參數T25等來確定。對于具有潛在致敏風險的原料和風險物質,還需通過預期無誘導致敏劑量(No Expected Sensitization Induction Level,NESIL)來評估其致敏性。
          4.2.1有閾值原料的劑量反應關系評估,需確定原料的NOAEL值。
          當選擇NOAEL計算安全系數時,應選擇來自重復劑量毒性試驗的數據,如90天經口毒性試驗、慢性毒性/致癌試驗、致畸試驗、生殖和發育毒性試驗等,還應該考慮該值獲得的試驗條件與被評估物質使用條件和品種敏感度的相關性。如果選擇28天經口毒性試驗數據時,應增加相應的不確定因子(一般為3倍)。
          也可用基準劑量(Benchmark Dose,BMD)值進行安全評估。
          4.2.2對于無閾值原料的致癌性,可通過劑量描述參數T25等來進行劑量反應關系評估。
          4.2.3對于可能存在致敏風險的原料或風險物質,可通過NESIL進行安全評估。
          4.3暴露評估
          指通過對化妝品原料和風險物質暴露于人體的部位、濃度、頻率以及持續時間等的評估,確定其暴露水平。
          4.3.1進行暴露評估時,應考慮含該原料或風險物質產品的使用部位、使用量、濃度、使用頻率以及持續時間等因素,具體包括:
          (1)用于化妝品中的類別。
          (2)暴露部位或途徑:皮膚、粘膜暴露,以及可能的吸入暴露。
          (3)暴露頻率:包括間隔使用或每天使用的次數等。
          (4)暴露持續時間:包括駐留或用后清洗等。
          (5)暴露量:包括每次使用量及每日使用總量等。
          (6)濃度:在產品中的濃度。
          (7)透皮吸收率。
          (8)暴露對象的特殊性:如兒童、孕婦、哺乳期婦女等。
          4.3.2全身暴露量(Systemic Exposure Dosage,SED)的計算
          (1)如果暴露是以每次使用經皮吸收μg/cm2時,根據使用面積,按以下公式計算:
          其中:
          SED:全身暴露量(mg/kg?bw/day)
          DAa:經皮吸收量(μg/cm2),每平方厘米所吸收的原料或風險物質的量,測試條件應該和產品的實際使用條件一致
          SSA:暴露于化妝品的皮膚表面積(cm2
          F:產品的日使用次數(day-1
          BW:默認的人體體重(60kg)
          (2)如果經皮吸收率是以百分比形式給予時,根據使用量,按以下公式計算:
          其中:
          SED:全身暴露量(mg/kg?bw/day)
          A:以單位體重計的化妝品每天使用量(mg/kg?bw/day)
          C:在產品中的濃度(%)
          DAp:經皮吸收率(%)。在無透皮吸收數據時,吸收率以100%計;若當原料分子量﹥500道爾頓,高度電離,且脂水分配系數Log Pow≤-1或≥4,熔點>200℃時,吸收率取10%。吸收率不以100%計時,需提供有關情況說明。
          暴露量計算時還應考慮其他暴露途徑的可能性(如吸入、食用等);必要時應考慮除化妝品外其他可能來源(如:食品和環境等)的暴露情況。
          4.4風險特征描述
          指化妝品原料和風險物質對人體健康造成損害的可能性和損害程度??赏ㄟ^計算安全邊際值、劑量描述參數T25、國際公認的致癌評估導則或預期無誘導致敏劑量等方式進行描述。
          4.4.1有閾值原料和風險物質的風險特征描述
          對于有閾值的化合物,通常通過計算其安全邊際進行評估。計算公式為:
          其中:
          MoS:安全邊際
          NOAEL:未觀察到有害作用的劑量
          SED:全身暴露量(mg/kg?bw/day)
          在通常情況下,當MoS≥100時,可以判定是安全的。
          如化妝品原料或風險物質的MoS<100,則認為其具有一定的風險性,原則上不允許使用。對于特殊使用方式的原料如染發劑,當MoS值小于100時,需進一步進行評估。
          100是指默認的不確定因子(UF),由種間差異10和種內差異10相乘所得,如有毒代動力學等數據,應考慮進行調整。如果毒理學數據質量存在缺陷,應適當增加不確定因子。
          4.4.2無閾值原料的風險特征描述
          對于無閾值的原料和風險物質,可通過計算其終生致癌風險度(Lifetime Cancer Risk,LCR)進行風險程度的評估。計算如下:
          (1)首先按照以下公式將動物試驗獲得的T25轉換成人T25(HT25):
          式中:
          T25:對自發腫瘤發生率進行校正后,25%的實驗動物的某部位有發生腫瘤的劑量。
          HT25:由T25轉換的人T25
          BW:體重kg(默認的成人體重為60kg)
          (2)根據計算得出的HT25以及暴露量按以下公式計算終生致癌風險:
          式中:
          LCR:終生致癌風險
          SED:終生每日暴露平均劑量(mg/kg?bw/day)
          如果該原料或風險物質的終生致癌風險度<10-6,則認為其引起癌癥的風險性較低,可以安全使用。
          如果該原料或風險物質的終生致癌風險度≥10-6,則認為其引起癌癥的風險性較高,應對其使用的安全性予以關注。
          4.4.3致敏性風險特征描述
          對于潛在致敏風險的原料和風險物質,可按以下公式通過預期無誘導致敏劑量計算得出AEL。
          式中:
          AEL:可接受暴露水平(μg/cm2
          NESIL:預期無誘導致敏劑量(μg/cm2
          SAF:致敏評估因子,根據個體差異、產品類型、使用部位、使用頻率/持續時間等,確定恰當的致敏評估因子。
          當AEL低于消費者暴露水平時,認為其引起致敏性的風險較高,應對其使用的安全性予以關注。
          5.毒理學研究
          通過一系列毒理學試驗,測定化妝品原料和風險物質的毒理學情況,將其作為危害識別的一部分,也是化妝品安全評估的基礎。毒理學試驗首選《規范》收錄的方法,選用其他國內外權威機構發布的毒理學試驗方法時,應提供所采用方法的來源、與《規范》中方法相關性等信息。
          5.1急性毒性
          包括急性經口和/或經皮試驗等。急性毒性試驗可提供短時間染毒對健康危害的信息。試驗結果可作為化妝品原料和風險物質毒性分級和標簽標識以及確定重復毒性試驗和其它毒理學試驗劑量的依據。
          5.2刺激性/腐蝕性
          包括皮膚和/或眼睛的刺激性/腐蝕性試驗。確定和評價原料和風險物質對皮膚局部或眼睛是否有刺激作用或腐蝕作用及其程度。
          5.3皮膚致敏性
          皮膚變態反應試驗確定重復接觸化妝品原料和風險物質是否可引起變態反應及其程度。
          5.4皮膚光毒性
          皮膚光毒性試驗評價化妝品原料和風險物質引起皮膚光毒性的可能性。
          5.5皮膚光變態反應
          皮膚光變態反應試驗可評估重復接觸化妝品原料和風險物質,并在紫外照射下引起皮膚光變態反應的可能性。
          5.6致突變性/遺傳毒性
          評價化妝品原料和風險物質引起遺傳毒性的可能性,至少應包括一項基因突變試驗和一項染色體畸變試驗資料。
          5.7重復劑量毒性
          包括重復劑量經口和/或經皮毒性試驗。
          通過重復劑量經口毒性試驗不僅可獲得一定時期內反復接觸受試物后引起的健康效應、受試物作用靶器官和受試物體內蓄積能力資料,并可估計接觸的無有害作用水平,后者可用于選擇和確定慢性試驗的接觸水平和初步計算人群接觸的安全性水平。
          通過重復劑量經皮毒性試驗不僅可獲得在一定時期內反復接觸受試物后可能引起的健康影響資料,而且為評價受試物經皮滲透性、作用靶器官和慢性皮膚毒性試驗劑量選擇提供依據。
          5.8致畸性:致畸試驗用于檢測妊娠動物接觸化妝品原料和風險物質后引起胎鼠畸形的可能性。
          5.9生殖和發育毒性
          生殖和發育毒性檢測妊娠動物接觸化妝品原料和風險物質后引起子代發育異常和親代生殖功能損害的可能性。
          5.10慢性毒性/致癌性
          慢性毒性試驗是使動物長期地以一定方式接觸受試物而引起毒性反應的試驗。當某種化學物質經短期篩選試驗預測具有潛在致癌性,或其化學結構與某種已知致癌劑十分相近時,需用致癌性試驗進一步驗證。
          5.11毒代動力學
          毒代動力學試驗是定量地研究在毒性劑量下原料和風險物質在動物體內的吸收、分布、代謝、排泄過程和特點,進而探討其毒性的發生和發展的規律,了解其在動物體內的分布及其靶器官。同時了解不同物種在動力學方面的差異可以為從動物實驗結果外推到人時的不確定因子(UF)提供理論支持。
          原料和風險物質經過皮膚吸收后,其代謝轉化可能會對其潛在毒性、體內分布和排泄造成重要影響。因此,在特定情況下,需要實施體內或體外生物轉化研究,以證明或排除某些不良反應。
          5.12透皮吸收
          原料和風險物質的透皮吸收試驗,可采用國際通用的透皮吸收試驗方法獲取相應的數據。重均分子量大于1000道爾頓,且分子量小于1000道爾頓的低聚體含量少于10%,結構和性質穩定的聚合物,可不考慮透皮吸收。
          5.13其它毒理學試驗資料:有經呼吸道吸收可能時,需提供吸入毒性試驗資料;必要時可提供其它有助于表明原料和風險物質毒性的毒理學試驗資料。
          5.14人群安全性試驗資料
          包括人體安全性試驗資料和人群流行病學資料。
          人群流行病學資料包括人群流行病學調查、人群監測以及臨床不良事件報告、事故報告等。
          6.化妝品原料的風險評估
          6.1風險評估原則
          6.1.1按照風險評估程序對化妝品原料和其可能存在的風險物質進行風險評估,保障原料使用的安全性。
          6.1.2使用《規范》中的限用組分、準用防腐劑、準用防曬劑、準用著色劑和準用染發劑列表中的原料應滿足規范要求。
          6.1.3凡國際權威化妝品安全評估機構已公布評估結論的原料,需對相關評估資料進行分析,在符合我國化妝品相關法規規定的情況下,可采用相關評估結論。如不同的權威機構評估結果不一致時,根據數據的可靠性和相關性,科學合理的采用相關評估結論。
          6.1.4凡世界衛生組織(WHO)、聯合國糧農組織(FAO)、經濟合作與發展組織(OECD)等權威機構已公布安全限量(如:每日允許攝入量(Acceptable Daily Intake,ADI)、每日耐受劑量(Tolerable Daily Intake,TDI)、參考劑量(Reference Dose,RfD)等)或結論(如一般認為安全物質(GRAS)、具有悠久食用歷史)的原料,需對相關資料進行分析,在符合我國化妝品相關法規規定的情況下,可采用相關結論。如缺少局部毒性資料,需對其局部毒性另行進行風險評估。如不同的權威機構評估結果不一致時,根據數據的可靠性和相關性,科學合理的采用相關評估結論。
          6.1.5如香精符合國際日用香料協會(IFRA)標準,需對相關評估資料進行分析,在符合我國化妝品相關法規規定的情況下,可采用相關評估結論。
          6.1.6對于化學結構明確,且不包含致癌警告結構的原料或風險物質,含量較低且缺乏系統毒理學研究數據時,可參考使用毒理學關注閾值(Threshold of Toxicological Concern,TTC)等方法進行風險評價,但該方法不適用于金屬或金屬化合物、強致癌物(如黃曲霉毒素、亞硝基化合物、聯苯胺類和肼等)、蛋白質、類固醇、高分子質量的物質、有很強生物蓄積性物質以及放射性化學物質和化學結構未知的化學混合物等。
          6.1.7對于缺乏系統毒理學研究數據的非功效成分或風險物質,可參考使用分組/交叉參照(Grouping/Read Across)進行風險評估。所參照的化學物與該原料或風險物質有相似的化學結構,相同的代謝途徑和化學/生物反應性,其中結構相似性表現在:①各化學物質具有相同的官能團(如醛類、環氧化物、酯類、特殊金屬離子物質);②各化學物質具有相同的組分或被歸為相同的危害級別,具有相似的碳鏈長度;③各化學物質在結構上(如碳鏈長度)呈現遞增或保持不變的特征,這種特征可以通過觀察各化學物質的理化特性得到;④各化學物質由于結構的相似性,通過化學物質或生物作用后,具有相同的前驅體或降解產物可能性。
          6.1.8根據原料理化特性、定量構效關系、毒理學資料、使用歷史、臨床研究、人群流行病學調查以及類似化合物的毒性等資料情況,可增加或減免毒理學終點的評估。
          6.2化妝品原料的理化性質
          原料的理化性質可用于預測特定的毒理學特性。根據產品配方,逐一掌握所用原料的理化性質信息。一般包括以下內容:
          6.2.1原料的名稱
          包括通用名稱、商品名稱、INCI名稱、標準中文名稱、CAS號、EINCES號等。
          6.2.2物理狀態
          如固體、液體、揮發性氣體等。
          6.2.3分子結構式和相對分子量
          對于復配原料,必須說明每個組成成分的分子結構式和相對分子量。
          6.2.4化學特性和純度
          應說明表征化學特性時使用的技術條件(紫外光譜或紅外光譜、核磁、質譜、元素分析等)以及檢測結果等。
          應明確原料的純度以及測定方法,并驗證分析方法的有效性。
          在理化試驗和毒性試驗中使用的原料必須與終產品中使用的原料質量規格相同。
          6.2.5雜質/殘留物
          除了物質的純度以外,還必須說明可能存在的雜質/殘留物的濃度或含量。
          6.2.6溶解度
          應說明原料在水中和/或任何其他相關有機溶劑的溶解度。
          6.2.7分配系數(Log Pow)
          應說明分配系數。對于其計算值,應說明計算方法。
          6.2.8其他相關的理化指標
          如對于可吸收紫外線的成分,應說明化合物的紫外線吸收的波長及紫外線吸收光譜。
          6.2.9均質性和穩定性
          應說明試驗條件下檢測原料時使用的試驗溶液的均質性。
          應說明試驗條件下原料的穩定性和儲存條件。
          6.2.10 UV-VIS吸收光譜
          基于原料的結構,應提供UV-VIS吸收光譜。
          6.2.11異構體組成
          原料存在異構體時,各相關異構體也應進行風險評估。
          6.2.12功能和用途
          該原料擬用或已用于化妝品中的使用目的、化妝品中的最高濃度等。如果化妝品原料用于噴霧產品,應該明確提及吸入暴露的可能,并且應考慮吸入暴露的健康危害效應。
          此外,此原料作為其他用途(例如消費產品,工業產品)時,所用濃度也應盡可能描述。
          6.3礦物、動物、植物、生物技術來源的原料
          6.3.1.礦物來源的原料,應包括以下內容:
          (1)原料來源;
          (2)制備工藝:物理加工、化學修飾、純化方法及凈化方法等;
          (3)特征性組成要素:特征性成分(%);
          (4)組成成分的理化特性;
          (5)微生物情況;
          (6)防腐劑和/或其它添加劑。
          6.3.2動物來源的原料,應包括以下內容:
          (1)物種來源(牛、羊、甲殼動物等)、物種通用名稱、種屬名稱包括物種、屬、科及使用的器官組織(胎盤、血清、軟骨等);
          (2)原產國;
          (3)制備過程:萃取條件、水解類型、純化方法等;
          (4)特征性成分含量;
          (5)形態:粉末、溶液、懸浮液等;
          (6)特征性組成要素:特征性的氨基酸、總氮、多糖等;
          (7)理化特性;
          (8)微生物情況(包括病毒性污染);
          (9)防腐劑和/或其它添加劑。
          6.3.3植物來源的原料,應包括以下信息:
          (1)植物的通用名稱;
          (2)種屬名稱包括物種、屬、科;
          (3)所用植物的部分;
          (4)感官描述:粉末、液態、色彩、氣味等;
          (5)形態解剖學描述;
          (6)自然生態和地理分布;
          (7)植物的來源包括地理來源以及是否栽培或野生;
          (8)具體制備過程:收集、洗滌、干燥、萃取等;
          (9)儲存條件;
          (10)特征性組成要素:特征性成分;
          (11)理化特性;
          (12)微生物情況包括真菌感染;
          (13)農藥、重金屬殘留等;
          (14)防腐劑和/或其它添加劑;
          (15)如果是提取液,應說明包含的溶劑和有效成分的含量。
          6.3.4生物技術來源的原料,應包括以下內容:
          (1)制備過程;
          (2)所用的生物描述:供體生物、受體生物、修飾微生物;
          (3)宿主致病性;
          (4)毒性成分包括生物代謝物、產生的毒素等;
          (5)理化特性;
          (6)微生物質量控制措施;
          (7)防腐劑和/或其它添加劑。
          對于特殊生物技術來源的原料,其中經修飾的微生物或潛在的毒性物質不能徹底去除的,需提供數據予以說明。
          6.4香精香料
          香精香料應符合我國相關國家標準或國際日用香料協會(IFRA)標準,此外,還應包括以下內容:
          6.4.1天然來源的成分在香料混合物中的半定量濃度(即,<0.1%;0.1%至<1%,1%至<5%,5%至<10%,10%至<20%,20%及以上)。?
          6.4.2對于天然原料,應具有以下信息
          (1)該批次天然原料的組分分析;
          (2)天然原料中組分的最高含量水平,應考慮到批間差異;
          (3)應明確說明使用了最大濃度化合物的化妝品類型。
          7.化妝品產品的安全評估
          7.1評價原則
          7.1.1化妝品產品的安全評估應以暴露為導向,結合產品的使用方式、使用部位、使用量、殘留等暴露水平,對化妝品產品進行安全評估,以確保產品安全性。
          7.1.2按照4.風險評估程序對化妝品中的各原料和風險物質進行風險評估。使用《規范》中的限用組分、準用防腐劑、準用防曬劑、準用著色劑和準用染發劑列表中的原料、有限制要求的風險物質應滿足規范要求;國外權威機構已建立相關限量值或已有相關評估結論的原料和風險物質,可采用其風險評估結論,如不同的權威機構的限量值或評估結果不一致時,根據數據的可靠性和相關性,科學合理的采用相關評估結論。
          7.1.3完成化妝品產品的安全評估后,可以在滿足倫理要求的前提下,通過人體皮膚斑貼試驗或人體試用試驗,進一步排除化妝品產品的皮膚不良反應。
          7.1.4配方相似、種類相同,且系列名稱相同產品,在配方之間的差異不影響產品安全性的前提下,可以參考已有的資料和數據,只對調整組分進行評估。
          7.1.5如果產品配方中兩種或兩種以上的原料,其可能產生系統毒性的作用機制相同,必要時應考慮原料的累積暴露,并進行具體的個案分析。
          7.1.6如果產品中所含原料還可能來源于除該類化妝品外的其他產品,如:化妝品、食品、環境等時,在計算安全邊際時應考慮累積暴露,并進行具體分析。
          7.1.7應針對每個產品編寫安全評估報告,妥善保存,及時補充上市后的安全資料。
          7.2產品理化穩定性評價
          7.2.1對于上市的每個批次的化妝品產品,應結合產品的具體情況評價相關理化指標,一般包括以下參數:
          (1)物理狀態;
          (2)劑型(乳液、粉等);
          (3)感官特性(顏色、氣味等);
          (4)pH值(在...℃條件下);
          (5)粘度(在...℃條件下);
          (6)根據具體需要的其他方面。
          7.2.2確認原料之間是否存在化學和/或生物學相互作用,并考慮相互作用產生的潛在安全風險。如存在潛在安全風險的,應當結合相關文獻研究資料或理化實驗數據,進行風險評估。
          7.2.3對與內容物接觸容器或載體的物理穩定性以及與產品的相容性進行風險評估。
          可參考包裝或載體供應商的安全資料或安全聲明等資料,對容器的穩定性進行風險評估。
          7.2.4對配方體系近似,包裝材質相同的化妝品,可根據已有的資料和實驗數據對理化穩定性開展風險評估工作,但需闡明理由,說明情況。
          7.3產品微生物學評估
          7.3.1化妝品微生物污染通常來源于原料帶入,產品制備和灌裝過程,以及消費者使用環節。兒童用化妝品、眼部/口唇化妝品,應當對微生物污染予以特別關注。
          7.3.2對于正在研發中的化妝品,可按照化妝品防腐效能評價方法操作程序(見附錄3)對其防腐體系的有效性進行評價。
          7.3.3對于防腐體系相同且配方近似的產品,可參考已有的資料和實驗數據進行產品安全性評價。根據產品特性,屬于不易受微生物污染的產品,如乙醇含量>20%(體積)、以有機溶劑為主、高/低pH值(≥10或≤3)、一次性或包裝不能開啟等類型的產品,可不進行微生物挑戰試驗,但化妝品安全性評估人員應就相關情況予以說明。
          7.4產品上市后的安全監測
          7.4.1對上市后產品的安全性進行監測、記錄和歸檔。包括正常使用和不當使用時發生的不良反應,消費者投訴以及后續隨訪等。
          7.4.2如上市產品出現下列情況,需重新評估產品的安全性:
          (1)上市產品所用原料在毒理學上有新的發現,且會影響現有風險評估結果的;
          (2)上市產品的原料質量規格發生足以引起現有風險評估結果變化的;
          (3)上市產品不良反應出現連續、呈明顯增加趨勢,或出現了嚴重不良反應的;
          (4)其他影響產品質量安全的情況。
          7.5兒童化妝品評估要求
          7.5.1進行兒童化妝品評估時,在危害識別、暴露量計算等方面,應結合兒童生理特點。
          7.5.2應明確其配方設計的原則,并對配方使用原料的必要性進行說明,特別是香精、著色劑、防腐劑及表面活性劑等原料。
          7.5.3原則上不允許使用以祛斑美白、祛痘、脫毛、除臭、去屑、防脫發、染發、燙發為目的的功效成分,如因其他目的使用時,需對其使用的必要性及針對兒童產品使用的安全性進行評價。
          7.5.4應選用有一定安全使用歷史的化妝品原料,不鼓勵使用基因技術、納米技術等新技術制備的原料,如無替代原料必須使用時,需說明原因,并針對兒童產品使用的安全性進行評價。
          8.安全評估報告
          8.1化妝品原料的風險評估報告
          化妝品原料的風險評估報告,其通常包括摘要、原料理化性質、風險評估過程、風險評估結果分析、風險控制措施或建議、風險評估結論、證明性資料、評估人員簽名及資質證明等內容。
          參考格式詳見附錄1。
          8.2化妝品產品的安全評估報告
          化妝品產品的安全評估報告通常包括安全評估摘要、產品簡介、產品配方、配方中各成分的安全評估、可能存在的風險物質評估、風險控制措施或建議、安全評估結論、安全評估人員簽名及簡歷、參考文獻和附錄等內容。
          參考格式詳見附錄2。
          9.說明
          本導則所列條款為化妝品安全評估中所涉及的全部內容,具體進行產品的評估時,評估人員需參照本導則結合產品的實際情況進行評估。
          10.術語和釋義
          下列術語和釋義適用于本導則。
          10.1危害(Hazard)
          原料或風險物質在暴露情況下對人體產生不良影響的屬性。
          10.2風險(Risk)
          暴露條件下,原料或風險物質對使用者產生有害作用的可能性及強度的定量和定性估計。
          10.3劑量(Dose)
          直接與機體的吸收部位(消化道、粘膜、皮膚等)接觸,可供吸收的量,通常以mg/kg?bw表示。
          10.4未觀察到有害作用的劑量(No Observed Adverse Effect Level,NOAEL)
          在規定的試驗條件下,用現有的技術手段或檢測指標未觀察到任何與受試物有關的毒性作用的最大劑量。
          10.5觀察到有害作用的最低劑量(Lowest Observed Adverse Effect Level,LOAEL)
          在規定的試驗條件下,受試物引起實驗動物組織形態、功能、生長發育等有害效應的最低劑量。
          10.6基準劑量(Benchmark Dose,BMD)
          一種物質引起某種特定的、較低健康風險發生率(一般在1%~10%之間)的劑量。
          10.7有閾值化學物質(Threshold Compounds)
          在一定的暴露劑量以下,對動物或人不發生有害作用的化學物質,包括非致癌物和非遺傳毒性的致癌物。
          10.8無閾值化學物質(Non-Threshold Compounds)
          多為遺傳毒性的致癌物,是已知或假設其作用是無閾值的,即已知或假設大于零的所有劑量都可以誘導出有害作用的化合物。
          10.9全身暴露量(Systemic Exposure Dosage,SED)
          通過各種暴露途徑進入體循環的化學物質的預計量。通常以mg/kg?bw/day表示。
          10.10安全邊際(Margin of Safety,MoS)
          從重復劑量毒性試驗得到的NOAEL與預期的全身暴露量之間的比值。
          10.11致癌的可接受風險度(Acceptable Risk of Cancer)
          能夠為社會公認并能為公眾接受的終生致癌風險概率,通常應小于10-6,可因時間、地點、條件和公眾的接受能力而不同。
          10.12 T25
          對自發腫瘤發生率進行校正后,引起25%的實驗動物出現腫瘤的劑量。
          10.13每日允許攝入量(Acceptable Daily Intake,ADI)
          是指人終生每日從食物或飲水中攝入某種化學物質,對健康無任何已知不良效應的劑量。
          10.14每日耐受劑量(Tolerable Daily Intake,TDI)
          是指人終生每日攝入某種物質,對健康無任何已知不良效應的劑量。
          10.15參考劑量(Reference Dose,RfD)
          環境介質(空氣、水、土壤、食品等)中化學物質的日平均接觸劑量的估計值,人群(包括敏感亞群)在終生接觸該劑量水平下,預期一生中發生非致癌或非致突變有害效應的危險度可接受或可忽略。
          10.16預期無誘導皮膚過敏的劑量水平(No Expected Sensitization Induction Level,簡稱:NESIL)
          不產生誘導致敏效應的最高劑量或濃度。
          10.17毒理學關注閾值(Threshold of Toxicological Concern,TTC)
          化學品暴露閾值,在該暴露水平下,預計不存在危害人類健康的風險。

          附錄1
          化妝品產品的安全評估報告  題目:(原料名稱)安全評估報告  公司名稱:************************  公司地址:************************  評估單位:************************  評估人:************************  評估日期:********年*****月*****日  一、安全評估摘要:
          **為**(使用方法、劑型等)產品,使用目的**,依據《化妝品安全評估導則》,對產品中的**、**(具體原料名稱),**、**(具體風險物質名稱)進行安全評估,以及……(其他安全資料)。結果顯示,該產品在正常、合理及可預見的使用情況下不會對人體健康造成危害。
          二、產品簡介:
          1.產品名稱:配方中各成分的安全評估、可能存在的風險物質評估、風險控制措施或建議、安全評估結論、安全評估人員簽名及簡歷、參考文獻和附錄
          2.產品使用目的及使用方式
          3.日均使用量(g/day):
          4.駐留因子:
          5.其他:
          三、產品配方
          四、配方設計原則(僅針對兒童化妝品)
          五、配方中各成分的安全評估:
          1.危害識別:
          一般包括:
          (1)急性毒性
          (2)刺激性/腐蝕性
          (3)皮膚致敏性
          (4)皮膚光毒性
          (5)光變態反應
          (6)致突變性/遺傳毒性
          (7)重復劑量毒性
          (8)發育和生殖毒性
          (9)慢性毒性/致癌性
          (10)毒代動力學
          (11)人群安全資料
          2.劑量反應關系評估:
          3.暴露評估:
          4.風險特征描述:
          六、可能存在的風險物質評估
          七、風險控制措施或建議:(如警示用語、使用方法)
          八、安全評估結論:(一般包括產品理化穩定性評估結論;產品微生物穩定性評估結論;人體安全數據,包括:臨床數據、消費者使用調查、不良反應記錄等。檢測結論,各原料的評估結論)
          九、安全評估人員簽名
          十、安全評估人員資質證明(簡歷)
          十一、參考文獻
          十二、附錄,包括檢測報告、涉及的原料質量規格證明等。

          附錄3
          化妝品安全評估操作實施指南  為保障化妝品質量安全,做好化妝品安全評估工作,促進行業安全評估能力穩步提升,根據《化妝品監督管理條例》和《化妝品安全評估技術導則》等有關規定,結合化妝品行業現狀,制定此操作指南。
          與歐美發達國家相比,我國化妝品行業整體安全評價水平還有差距,因此在過渡期內,《產品配方整體安全分析》(具體見示例1)可作為化妝品產品安全評估資料,用于保障化妝品的質量安全。
          一、《產品配方整體安全分析》的主要內容
          《產品配方整體安全分析》是根據《化妝品安全技術規范》(2015年版)、權威機構的評估結果、原料歷史使用濃度、化妝品監管部門公布的原料最高歷史使用量等不同證據類型,對產品配方進行分析以確定其安全性,在過渡期內可作為化妝品產品安全評估資料用于保障化妝品的質量安全。主要內容包括:
         ?。ㄒ唬┱?。
         ?。ǘ┊a品簡介。包括產品名稱、使用方法、日均使用量、駐留因子、暴露劑量等。
         ?。ㄈ┡浞椒治觯▋H針對于兒童產品)。
         ?。ㄋ模┡浞街懈鞒煞值陌踩u估。包括產品中所有配方成分的標準中文名稱、原料/成分在配方中的百分比、原料/成分風險評估情況等內容。
         ?。ㄎ澹┛赡艽嬖诘娘L險物質的安全評估。對產品可能含有的風險物質進行識別,并評估其安全性。
         ?。┌踩u估結論。
         ?。ㄆ撸┌踩u估人員簽名。
         ?。ò耍┌踩u估人員簡歷。
         ?。ň牛﹨⒖嘉墨I。
         ?。ㄊ└戒?/span>
          二、《產品配方整體安全分析》的證據類型
          《產品配方整體安全分析》是依據不同證據類型,按照以下順序依次對化妝品產品配方進行分析以確定其安全性。具體證據類型排序如下:
         ?。ㄒ唬痘瘖y品安全技術規范》中的限用組分、準用防腐劑、準用防曬劑、準用著色劑和準用染發劑列表中的原料。
         ?。ǘ﹪鴥韧鈾嗤C構[如世界衛生組織(WHO)、聯合國糧農組織(FAO)、歐盟消費者安全科學委員會(SCCS)、美國化妝品原料評估委員會(CIR)等]已公布的安全限量或結論[如:化妝品安全使用結論、日允許攝入量、日耐受劑量、參考劑量、一般認為安全物質(GRAS)等]、國際日用香精協會(IFRA)已發布的香料原料標準等。
         ?。ㄈ┰蠚v史使用濃度,是指原料在企業已上市(至少3年)的相同使用方法產品中的濃度。證明文件包括:1)國產特殊用途產品和進口產品遞交的注冊或備案配方(須與申報時提交配方一致);行政許可批件或備案憑證;以及產品上市證明文件;2)國產非特殊用途產品帶原料含量或可計算原料含量的生產記錄、工藝單、配料單;備案憑證;以及產品上市證明文件;3)不良反應監測情況說明。
         ?。ㄋ模┗瘖y品監管部門公布的原料最高歷史使用量。
          三、評估結論判定原則
         ?。ㄒ唬痘瘖y品安全技術規范》中有使用規定的原料,必須符合其使用要求。
         ?。ǘ嗤C構評估結論中所列的具有限制條件(如刺激性要求等)的原料,在采用該結論時應結合原料歷史使用濃度、毒理學測試或人體臨床測試結果,確保產品滿足相應限制要求。
         ?。ㄈ┲挥邢到y毒性評估結論的原料,如一般認為安全物質(GRAS)原料、具有長期安全食用史的原料等,在采用該證據時應結合產品或原料歷史使用濃度、毒理學測試結果或人體臨床測試結果,對產品刺激性等局部毒性進行評估。
         ?。ㄋ模┩惍a品配方中原料使用濃度應不高于原料歷史使用濃度或化妝品監管部門公布的原料最高歷史使用量。
         ?。ㄎ澹┩惍a品配方中原料使用濃度高于產品原料歷史使用濃度或化妝品監管部門公布的原料最高歷史使用量,應按照《化妝品安全評估技術導則》進行安全評估證明其安全性。
         ?。τ谄胀ɑ瘖y品,不同類型產品的原料歷史使用濃度可相互參考,暴露量高和接觸時間長的產品,可用于暴露量低和接觸時間短的產品評估,但需要從目標人群、使用部位和使用方式等方面充分說明其合理性。
         ?。ㄆ撸τ跓o法使用任一證據類型的原料和風險物質,應按照《化妝品安全評估技術導則》進行評估證明其安全性。
          為促進我國化妝品行業安全評價能力的逐步提升,積極鼓勵注冊人、備案人嚴格依據《化妝品安全評估技術導則》進行產品的安全評估,形成《產品安全評估報告》

        化妝品安全評估技術導則
        時間:2020-12-23 瀏覽量:0 關鍵詞:化妝品備案
          

        為保障化妝品使用安全,規范化妝品安全評估,指導開展相關工作,制定本導則。
          1.適用范圍
          本導則適用于化妝品原料和產品的安全評估。
          2.基本原則與要求
          2.1原料的安全性是化妝品產品安全的前提條件?;瘖y品原料的風險評估包括原料本身及可能帶入的風險物質;化妝品產品一般可認為是各種原料的組合,應基于所有原料和風險物質進行評估,如果確認某些原料之間存在化學和/或生物學等相互作用的,應該對其產生的風險物質進行評估。
          2.2化妝品安全評估應以現有科學數據和相關信息為基礎,遵循科學、公正、透明和個案分析的原則,在實施過程中應保證安全評估工作的獨立性。
          2.3化妝品安全評估引用的參考資料應為全文形式公開發表的技術報告、通告、專業書籍或學術論文,以及國際權威機構發布的數據或風險評估資料等;應用未公開發表的研究結果時,需經數據所有權方授權,并分析結果的科學性、準確性和可靠性等。
          2.4化妝品的安全評估工作由具有相應能力的安全評估人員按照本導則的要求進行評估,并出具評估報告。
          2.5化妝品注冊人、備案人應自行或委托專業機構開展安全評估。
          2.6化妝品的安全評估資料根據需要應當及時更新,保存期限不少于最后一批上市產品保質期結束以后10年。
          2.7化妝品安全評估報告結論不足以排除產品對人體健康存在風險的,應當采用毒理學試驗方法進行產品安全性評價。
          2.8化妝品安全評估人員開展安全評估時,以本導則作為參考依據,還應根據原料和產品的具體情況進行分析。
          2.9評估人員的簡歷應附在評估報告之后,簡歷內容應包括評估人員的教育經歷、化妝品相關從業經歷、專業培訓經歷等。
          3.化妝品安全評估人員的要求
          化妝品安全評估人員應符合以下要求:
          3.1具有醫學、藥學、化學或毒理學等化妝品質量安全相關專業知識,了解化妝品生產過程和質量安全控制要求,并具有5年以上相關專業從業經歷。
          3.2能夠查閱和分析化學、毒理學等相關文獻信息,分析、評估和解釋相關數據。
          3.3能夠公平、客觀的分析化妝品的安全性,在全面分析所有可獲得的數據和暴露條件的基礎上,開展安全評估工作。
          3.4能定期接受相應的專業培訓,學習安全評估的相關知識,了解和掌握新的安全評估理論、技術和方法,并用于實踐。
          4.風險評估程序
          化妝品原料和風險物質的風險評估程序分為以下四個步驟:
          4.1危害識別
          基于毒理學試驗、臨床研究、不良反應監測和人群流行病學研究等的結果,從原料和風險物質的物理、化學和毒理學特征來確定其是否對人體健康存在潛在危害。
          4.1.1健康危害效應
          根據產品的使用方法、暴露途徑等,確認原料和風險物質可能存在的健康危害效應,主要包括:
          (1)急性毒性:包括經口和經皮后產生的急性毒性效應。
          (2)刺激性/腐蝕性:包括皮膚和眼刺激性/腐蝕性效應。
          (3)致敏性:主要為皮膚致敏性。
          (4)光毒性:紫外線照射后產生的光刺激性。
          (5)光變態反應:重復接觸并在紫外線照射下引起的皮膚反應。
          (6)致突變性:包括基因突變和染色體畸變效應等。
          (7)重復劑量毒性:連續暴露后對組織和靶器官所產生的功能性和/或器質性改變。
          (8)致畸性:在胚胎發育期引起胎仔永久性結構和功能異常的作用。
          (9)生殖和發育毒性:對親代的生殖功能及對子代發育過程的有害作用。
          (10)慢性毒性/致癌性:正常生命周期大部分時間暴露后所產生的毒性效應及引起腫瘤的可能性。
          (11)其他:有吸入暴露可能時,需考慮吸入暴露引起的健康危害效應。
          4.1.2危害識別
          (1)按照我國現行的《化妝品安全技術規范》(以下簡稱《規范》)或國際上通用的毒理學試驗結果的判定原則對化妝品原料和風險物質的急性毒性、皮膚刺激性/腐蝕性、眼刺激性/腐蝕性、致敏性、光毒性、光變態反應、致突變性、重復劑量毒性、致畸性、生殖和發育毒性、慢性毒性/致癌性等毒性特征進行判定,確定原料和風險物質的主要毒性特征及程度。
          (2)根據所提供的化妝品原料和風險物質的人群流行病學調查、人群監測以及臨床不良事件報告等相關資料,判定該原料和風險物質可能對人體產生的健康危害效應。
          (3)在對危害識別進行判定時,還應考慮到原料的純度和穩定性、其可能與終產品中其它組分發生的反應以及透皮吸收的能力等,同時還應考慮到原料和生產過程中不可避免帶入的風險物質的健康危害效應等。
          (4)對可能有吸入暴露風險的產品,如噴霧產品,應評估其吸入暴露對人體可能產生的健康危害效應。
          (5)對于復配原料,應對原料本身和/或每種組分的危害效應進行識別。
          4.2劑量反應關系評估
          用于確定原料和風險物質的毒性反應與暴露劑量之間的關系。對有閾值效應的原料和風險物質,需獲得未觀察到有害作用的劑量(No Observed Adverse Effect Level,NOAEL),如果不能得到NOAEL的,則采用其觀察到有害作用的最低劑量(Lowest Observed Adverse Effect Level,LOAEL)。但用LOAEL值計算安全邊際值(Margin of Safety,MoS)時,應增加相應的不確定因子(一般為3倍)。對于無閾值的致癌物而言,用劑量描述參數T25等來確定。對于具有潛在致敏風險的原料和風險物質,還需通過預期無誘導致敏劑量(No Expected Sensitization Induction Level,NESIL)來評估其致敏性。
          4.2.1有閾值原料的劑量反應關系評估,需確定原料的NOAEL值。
          當選擇NOAEL計算安全系數時,應選擇來自重復劑量毒性試驗的數據,如90天經口毒性試驗、慢性毒性/致癌試驗、致畸試驗、生殖和發育毒性試驗等,還應該考慮該值獲得的試驗條件與被評估物質使用條件和品種敏感度的相關性。如果選擇28天經口毒性試驗數據時,應增加相應的不確定因子(一般為3倍)。
          也可用基準劑量(Benchmark Dose,BMD)值進行安全評估。
          4.2.2對于無閾值原料的致癌性,可通過劑量描述參數T25等來進行劑量反應關系評估。
          4.2.3對于可能存在致敏風險的原料或風險物質,可通過NESIL進行安全評估。
          4.3暴露評估
          指通過對化妝品原料和風險物質暴露于人體的部位、濃度、頻率以及持續時間等的評估,確定其暴露水平。
          4.3.1進行暴露評估時,應考慮含該原料或風險物質產品的使用部位、使用量、濃度、使用頻率以及持續時間等因素,具體包括:
          (1)用于化妝品中的類別。
          (2)暴露部位或途徑:皮膚、粘膜暴露,以及可能的吸入暴露。
          (3)暴露頻率:包括間隔使用或每天使用的次數等。
          (4)暴露持續時間:包括駐留或用后清洗等。
          (5)暴露量:包括每次使用量及每日使用總量等。
          (6)濃度:在產品中的濃度。
          (7)透皮吸收率。
          (8)暴露對象的特殊性:如兒童、孕婦、哺乳期婦女等。
          4.3.2全身暴露量(Systemic Exposure Dosage,SED)的計算
          (1)如果暴露是以每次使用經皮吸收μg/cm2時,根據使用面積,按以下公式計算:
          其中:
          SED:全身暴露量(mg/kg?bw/day)
          DAa:經皮吸收量(μg/cm2),每平方厘米所吸收的原料或風險物質的量,測試條件應該和產品的實際使用條件一致
          SSA:暴露于化妝品的皮膚表面積(cm2
          F:產品的日使用次數(day-1
          BW:默認的人體體重(60kg)
          (2)如果經皮吸收率是以百分比形式給予時,根據使用量,按以下公式計算:
          其中:
          SED:全身暴露量(mg/kg?bw/day)
          A:以單位體重計的化妝品每天使用量(mg/kg?bw/day)
          C:在產品中的濃度(%)
          DAp:經皮吸收率(%)。在無透皮吸收數據時,吸收率以100%計;若當原料分子量﹥500道爾頓,高度電離,且脂水分配系數Log Pow≤-1或≥4,熔點>200℃時,吸收率取10%。吸收率不以100%計時,需提供有關情況說明。
          暴露量計算時還應考慮其他暴露途徑的可能性(如吸入、食用等);必要時應考慮除化妝品外其他可能來源(如:食品和環境等)的暴露情況。
          4.4風險特征描述
          指化妝品原料和風險物質對人體健康造成損害的可能性和損害程度??赏ㄟ^計算安全邊際值、劑量描述參數T25、國際公認的致癌評估導則或預期無誘導致敏劑量等方式進行描述。
          4.4.1有閾值原料和風險物質的風險特征描述
          對于有閾值的化合物,通常通過計算其安全邊際進行評估。計算公式為:
          其中:
          MoS:安全邊際
          NOAEL:未觀察到有害作用的劑量
          SED:全身暴露量(mg/kg?bw/day)
          在通常情況下,當MoS≥100時,可以判定是安全的。
          如化妝品原料或風險物質的MoS<100,則認為其具有一定的風險性,原則上不允許使用。對于特殊使用方式的原料如染發劑,當MoS值小于100時,需進一步進行評估。
          100是指默認的不確定因子(UF),由種間差異10和種內差異10相乘所得,如有毒代動力學等數據,應考慮進行調整。如果毒理學數據質量存在缺陷,應適當增加不確定因子。
          4.4.2無閾值原料的風險特征描述
          對于無閾值的原料和風險物質,可通過計算其終生致癌風險度(Lifetime Cancer Risk,LCR)進行風險程度的評估。計算如下:
          (1)首先按照以下公式將動物試驗獲得的T25轉換成人T25(HT25):
          式中:
          T25:對自發腫瘤發生率進行校正后,25%的實驗動物的某部位有發生腫瘤的劑量。
          HT25:由T25轉換的人T25
          BW:體重kg(默認的成人體重為60kg)
          (2)根據計算得出的HT25以及暴露量按以下公式計算終生致癌風險:
          式中:
          LCR:終生致癌風險
          SED:終生每日暴露平均劑量(mg/kg?bw/day)
          如果該原料或風險物質的終生致癌風險度<10-6,則認為其引起癌癥的風險性較低,可以安全使用。
          如果該原料或風險物質的終生致癌風險度≥10-6,則認為其引起癌癥的風險性較高,應對其使用的安全性予以關注。
          4.4.3致敏性風險特征描述
          對于潛在致敏風險的原料和風險物質,可按以下公式通過預期無誘導致敏劑量計算得出AEL。
          式中:
          AEL:可接受暴露水平(μg/cm2
          NESIL:預期無誘導致敏劑量(μg/cm2
          SAF:致敏評估因子,根據個體差異、產品類型、使用部位、使用頻率/持續時間等,確定恰當的致敏評估因子。
          當AEL低于消費者暴露水平時,認為其引起致敏性的風險較高,應對其使用的安全性予以關注。
          5.毒理學研究
          通過一系列毒理學試驗,測定化妝品原料和風險物質的毒理學情況,將其作為危害識別的一部分,也是化妝品安全評估的基礎。毒理學試驗首選《規范》收錄的方法,選用其他國內外權威機構發布的毒理學試驗方法時,應提供所采用方法的來源、與《規范》中方法相關性等信息。
          5.1急性毒性
          包括急性經口和/或經皮試驗等。急性毒性試驗可提供短時間染毒對健康危害的信息。試驗結果可作為化妝品原料和風險物質毒性分級和標簽標識以及確定重復毒性試驗和其它毒理學試驗劑量的依據。
          5.2刺激性/腐蝕性
          包括皮膚和/或眼睛的刺激性/腐蝕性試驗。確定和評價原料和風險物質對皮膚局部或眼睛是否有刺激作用或腐蝕作用及其程度。
          5.3皮膚致敏性
          皮膚變態反應試驗確定重復接觸化妝品原料和風險物質是否可引起變態反應及其程度。
          5.4皮膚光毒性
          皮膚光毒性試驗評價化妝品原料和風險物質引起皮膚光毒性的可能性。
          5.5皮膚光變態反應
          皮膚光變態反應試驗可評估重復接觸化妝品原料和風險物質,并在紫外照射下引起皮膚光變態反應的可能性。
          5.6致突變性/遺傳毒性
          評價化妝品原料和風險物質引起遺傳毒性的可能性,至少應包括一項基因突變試驗和一項染色體畸變試驗資料。
          5.7重復劑量毒性
          包括重復劑量經口和/或經皮毒性試驗。
          通過重復劑量經口毒性試驗不僅可獲得一定時期內反復接觸受試物后引起的健康效應、受試物作用靶器官和受試物體內蓄積能力資料,并可估計接觸的無有害作用水平,后者可用于選擇和確定慢性試驗的接觸水平和初步計算人群接觸的安全性水平。
          通過重復劑量經皮毒性試驗不僅可獲得在一定時期內反復接觸受試物后可能引起的健康影響資料,而且為評價受試物經皮滲透性、作用靶器官和慢性皮膚毒性試驗劑量選擇提供依據。
          5.8致畸性:致畸試驗用于檢測妊娠動物接觸化妝品原料和風險物質后引起胎鼠畸形的可能性。
          5.9生殖和發育毒性
          生殖和發育毒性檢測妊娠動物接觸化妝品原料和風險物質后引起子代發育異常和親代生殖功能損害的可能性。
          5.10慢性毒性/致癌性
          慢性毒性試驗是使動物長期地以一定方式接觸受試物而引起毒性反應的試驗。當某種化學物質經短期篩選試驗預測具有潛在致癌性,或其化學結構與某種已知致癌劑十分相近時,需用致癌性試驗進一步驗證。
          5.11毒代動力學
          毒代動力學試驗是定量地研究在毒性劑量下原料和風險物質在動物體內的吸收、分布、代謝、排泄過程和特點,進而探討其毒性的發生和發展的規律,了解其在動物體內的分布及其靶器官。同時了解不同物種在動力學方面的差異可以為從動物實驗結果外推到人時的不確定因子(UF)提供理論支持。
          原料和風險物質經過皮膚吸收后,其代謝轉化可能會對其潛在毒性、體內分布和排泄造成重要影響。因此,在特定情況下,需要實施體內或體外生物轉化研究,以證明或排除某些不良反應。
          5.12透皮吸收
          原料和風險物質的透皮吸收試驗,可采用國際通用的透皮吸收試驗方法獲取相應的數據。重均分子量大于1000道爾頓,且分子量小于1000道爾頓的低聚體含量少于10%,結構和性質穩定的聚合物,可不考慮透皮吸收。
          5.13其它毒理學試驗資料:有經呼吸道吸收可能時,需提供吸入毒性試驗資料;必要時可提供其它有助于表明原料和風險物質毒性的毒理學試驗資料。
          5.14人群安全性試驗資料
          包括人體安全性試驗資料和人群流行病學資料。
          人群流行病學資料包括人群流行病學調查、人群監測以及臨床不良事件報告、事故報告等。
          6.化妝品原料的風險評估
          6.1風險評估原則
          6.1.1按照風險評估程序對化妝品原料和其可能存在的風險物質進行風險評估,保障原料使用的安全性。
          6.1.2使用《規范》中的限用組分、準用防腐劑、準用防曬劑、準用著色劑和準用染發劑列表中的原料應滿足規范要求。
          6.1.3凡國際權威化妝品安全評估機構已公布評估結論的原料,需對相關評估資料進行分析,在符合我國化妝品相關法規規定的情況下,可采用相關評估結論。如不同的權威機構評估結果不一致時,根據數據的可靠性和相關性,科學合理的采用相關評估結論。
          6.1.4凡世界衛生組織(WHO)、聯合國糧農組織(FAO)、經濟合作與發展組織(OECD)等權威機構已公布安全限量(如:每日允許攝入量(Acceptable Daily Intake,ADI)、每日耐受劑量(Tolerable Daily Intake,TDI)、參考劑量(Reference Dose,RfD)等)或結論(如一般認為安全物質(GRAS)、具有悠久食用歷史)的原料,需對相關資料進行分析,在符合我國化妝品相關法規規定的情況下,可采用相關結論。如缺少局部毒性資料,需對其局部毒性另行進行風險評估。如不同的權威機構評估結果不一致時,根據數據的可靠性和相關性,科學合理的采用相關評估結論。
          6.1.5如香精符合國際日用香料協會(IFRA)標準,需對相關評估資料進行分析,在符合我國化妝品相關法規規定的情況下,可采用相關評估結論。
          6.1.6對于化學結構明確,且不包含致癌警告結構的原料或風險物質,含量較低且缺乏系統毒理學研究數據時,可參考使用毒理學關注閾值(Threshold of Toxicological Concern,TTC)等方法進行風險評價,但該方法不適用于金屬或金屬化合物、強致癌物(如黃曲霉毒素、亞硝基化合物、聯苯胺類和肼等)、蛋白質、類固醇、高分子質量的物質、有很強生物蓄積性物質以及放射性化學物質和化學結構未知的化學混合物等。
          6.1.7對于缺乏系統毒理學研究數據的非功效成分或風險物質,可參考使用分組/交叉參照(Grouping/Read Across)進行風險評估。所參照的化學物與該原料或風險物質有相似的化學結構,相同的代謝途徑和化學/生物反應性,其中結構相似性表現在:①各化學物質具有相同的官能團(如醛類、環氧化物、酯類、特殊金屬離子物質);②各化學物質具有相同的組分或被歸為相同的危害級別,具有相似的碳鏈長度;③各化學物質在結構上(如碳鏈長度)呈現遞增或保持不變的特征,這種特征可以通過觀察各化學物質的理化特性得到;④各化學物質由于結構的相似性,通過化學物質或生物作用后,具有相同的前驅體或降解產物可能性。
          6.1.8根據原料理化特性、定量構效關系、毒理學資料、使用歷史、臨床研究、人群流行病學調查以及類似化合物的毒性等資料情況,可增加或減免毒理學終點的評估。
          6.2化妝品原料的理化性質
          原料的理化性質可用于預測特定的毒理學特性。根據產品配方,逐一掌握所用原料的理化性質信息。一般包括以下內容:
          6.2.1原料的名稱
          包括通用名稱、商品名稱、INCI名稱、標準中文名稱、CAS號、EINCES號等。
          6.2.2物理狀態
          如固體、液體、揮發性氣體等。
          6.2.3分子結構式和相對分子量
          對于復配原料,必須說明每個組成成分的分子結構式和相對分子量。
          6.2.4化學特性和純度
          應說明表征化學特性時使用的技術條件(紫外光譜或紅外光譜、核磁、質譜、元素分析等)以及檢測結果等。
          應明確原料的純度以及測定方法,并驗證分析方法的有效性。
          在理化試驗和毒性試驗中使用的原料必須與終產品中使用的原料質量規格相同。
          6.2.5雜質/殘留物
          除了物質的純度以外,還必須說明可能存在的雜質/殘留物的濃度或含量。
          6.2.6溶解度
          應說明原料在水中和/或任何其他相關有機溶劑的溶解度。
          6.2.7分配系數(Log Pow)
          應說明分配系數。對于其計算值,應說明計算方法。
          6.2.8其他相關的理化指標
          如對于可吸收紫外線的成分,應說明化合物的紫外線吸收的波長及紫外線吸收光譜。
          6.2.9均質性和穩定性
          應說明試驗條件下檢測原料時使用的試驗溶液的均質性。
          應說明試驗條件下原料的穩定性和儲存條件。
          6.2.10 UV-VIS吸收光譜
          基于原料的結構,應提供UV-VIS吸收光譜。
          6.2.11異構體組成
          原料存在異構體時,各相關異構體也應進行風險評估。
          6.2.12功能和用途
          該原料擬用或已用于化妝品中的使用目的、化妝品中的最高濃度等。如果化妝品原料用于噴霧產品,應該明確提及吸入暴露的可能,并且應考慮吸入暴露的健康危害效應。
          此外,此原料作為其他用途(例如消費產品,工業產品)時,所用濃度也應盡可能描述。
          6.3礦物、動物、植物、生物技術來源的原料
          6.3.1.礦物來源的原料,應包括以下內容:
          (1)原料來源;
          (2)制備工藝:物理加工、化學修飾、純化方法及凈化方法等;
          (3)特征性組成要素:特征性成分(%);
          (4)組成成分的理化特性;
          (5)微生物情況;
          (6)防腐劑和/或其它添加劑。
          6.3.2動物來源的原料,應包括以下內容:
          (1)物種來源(牛、羊、甲殼動物等)、物種通用名稱、種屬名稱包括物種、屬、科及使用的器官組織(胎盤、血清、軟骨等);
          (2)原產國;
          (3)制備過程:萃取條件、水解類型、純化方法等;
          (4)特征性成分含量;
          (5)形態:粉末、溶液、懸浮液等;
          (6)特征性組成要素:特征性的氨基酸、總氮、多糖等;
          (7)理化特性;
          (8)微生物情況(包括病毒性污染);
          (9)防腐劑和/或其它添加劑。
          6.3.3植物來源的原料,應包括以下信息:
          (1)植物的通用名稱;
          (2)種屬名稱包括物種、屬、科;
          (3)所用植物的部分;
          (4)感官描述:粉末、液態、色彩、氣味等;
          (5)形態解剖學描述;
          (6)自然生態和地理分布;
          (7)植物的來源包括地理來源以及是否栽培或野生;
          (8)具體制備過程:收集、洗滌、干燥、萃取等;
          (9)儲存條件;
          (10)特征性組成要素:特征性成分;
          (11)理化特性;
          (12)微生物情況包括真菌感染;
          (13)農藥、重金屬殘留等;
          (14)防腐劑和/或其它添加劑;
          (15)如果是提取液,應說明包含的溶劑和有效成分的含量。
          6.3.4生物技術來源的原料,應包括以下內容:
          (1)制備過程;
          (2)所用的生物描述:供體生物、受體生物、修飾微生物;
          (3)宿主致病性;
          (4)毒性成分包括生物代謝物、產生的毒素等;
          (5)理化特性;
          (6)微生物質量控制措施;
          (7)防腐劑和/或其它添加劑。
          對于特殊生物技術來源的原料,其中經修飾的微生物或潛在的毒性物質不能徹底去除的,需提供數據予以說明。
          6.4香精香料
          香精香料應符合我國相關國家標準或國際日用香料協會(IFRA)標準,此外,還應包括以下內容:
          6.4.1天然來源的成分在香料混合物中的半定量濃度(即,<0.1%;0.1%至<1%,1%至<5%,5%至<10%,10%至<20%,20%及以上)。?
          6.4.2對于天然原料,應具有以下信息
          (1)該批次天然原料的組分分析;
          (2)天然原料中組分的最高含量水平,應考慮到批間差異;
          (3)應明確說明使用了最大濃度化合物的化妝品類型。
          7.化妝品產品的安全評估
          7.1評價原則
          7.1.1化妝品產品的安全評估應以暴露為導向,結合產品的使用方式、使用部位、使用量、殘留等暴露水平,對化妝品產品進行安全評估,以確保產品安全性。
          7.1.2按照4.風險評估程序對化妝品中的各原料和風險物質進行風險評估。使用《規范》中的限用組分、準用防腐劑、準用防曬劑、準用著色劑和準用染發劑列表中的原料、有限制要求的風險物質應滿足規范要求;國外權威機構已建立相關限量值或已有相關評估結論的原料和風險物質,可采用其風險評估結論,如不同的權威機構的限量值或評估結果不一致時,根據數據的可靠性和相關性,科學合理的采用相關評估結論。
          7.1.3完成化妝品產品的安全評估后,可以在滿足倫理要求的前提下,通過人體皮膚斑貼試驗或人體試用試驗,進一步排除化妝品產品的皮膚不良反應。
          7.1.4配方相似、種類相同,且系列名稱相同產品,在配方之間的差異不影響產品安全性的前提下,可以參考已有的資料和數據,只對調整組分進行評估。
          7.1.5如果產品配方中兩種或兩種以上的原料,其可能產生系統毒性的作用機制相同,必要時應考慮原料的累積暴露,并進行具體的個案分析。
          7.1.6如果產品中所含原料還可能來源于除該類化妝品外的其他產品,如:化妝品、食品、環境等時,在計算安全邊際時應考慮累積暴露,并進行具體分析。
          7.1.7應針對每個產品編寫安全評估報告,妥善保存,及時補充上市后的安全資料。
          7.2產品理化穩定性評價
          7.2.1對于上市的每個批次的化妝品產品,應結合產品的具體情況評價相關理化指標,一般包括以下參數:
          (1)物理狀態;
          (2)劑型(乳液、粉等);
          (3)感官特性(顏色、氣味等);
          (4)pH值(在...℃條件下);
          (5)粘度(在...℃條件下);
          (6)根據具體需要的其他方面。
          7.2.2確認原料之間是否存在化學和/或生物學相互作用,并考慮相互作用產生的潛在安全風險。如存在潛在安全風險的,應當結合相關文獻研究資料或理化實驗數據,進行風險評估。
          7.2.3對與內容物接觸容器或載體的物理穩定性以及與產品的相容性進行風險評估。
          可參考包裝或載體供應商的安全資料或安全聲明等資料,對容器的穩定性進行風險評估。
          7.2.4對配方體系近似,包裝材質相同的化妝品,可根據已有的資料和實驗數據對理化穩定性開展風險評估工作,但需闡明理由,說明情況。
          7.3產品微生物學評估
          7.3.1化妝品微生物污染通常來源于原料帶入,產品制備和灌裝過程,以及消費者使用環節。兒童用化妝品、眼部/口唇化妝品,應當對微生物污染予以特別關注。
          7.3.2對于正在研發中的化妝品,可按照化妝品防腐效能評價方法操作程序(見附錄3)對其防腐體系的有效性進行評價。
          7.3.3對于防腐體系相同且配方近似的產品,可參考已有的資料和實驗數據進行產品安全性評價。根據產品特性,屬于不易受微生物污染的產品,如乙醇含量>20%(體積)、以有機溶劑為主、高/低pH值(≥10或≤3)、一次性或包裝不能開啟等類型的產品,可不進行微生物挑戰試驗,但化妝品安全性評估人員應就相關情況予以說明。
          7.4產品上市后的安全監測
          7.4.1對上市后產品的安全性進行監測、記錄和歸檔。包括正常使用和不當使用時發生的不良反應,消費者投訴以及后續隨訪等。
          7.4.2如上市產品出現下列情況,需重新評估產品的安全性:
          (1)上市產品所用原料在毒理學上有新的發現,且會影響現有風險評估結果的;
          (2)上市產品的原料質量規格發生足以引起現有風險評估結果變化的;
          (3)上市產品不良反應出現連續、呈明顯增加趨勢,或出現了嚴重不良反應的;
          (4)其他影響產品質量安全的情況。
          7.5兒童化妝品評估要求
          7.5.1進行兒童化妝品評估時,在危害識別、暴露量計算等方面,應結合兒童生理特點。
          7.5.2應明確其配方設計的原則,并對配方使用原料的必要性進行說明,特別是香精、著色劑、防腐劑及表面活性劑等原料。
          7.5.3原則上不允許使用以祛斑美白、祛痘、脫毛、除臭、去屑、防脫發、染發、燙發為目的的功效成分,如因其他目的使用時,需對其使用的必要性及針對兒童產品使用的安全性進行評價。
          7.5.4應選用有一定安全使用歷史的化妝品原料,不鼓勵使用基因技術、納米技術等新技術制備的原料,如無替代原料必須使用時,需說明原因,并針對兒童產品使用的安全性進行評價。
          8.安全評估報告
          8.1化妝品原料的風險評估報告
          化妝品原料的風險評估報告,其通常包括摘要、原料理化性質、風險評估過程、風險評估結果分析、風險控制措施或建議、風險評估結論、證明性資料、評估人員簽名及資質證明等內容。
          參考格式詳見附錄1。
          8.2化妝品產品的安全評估報告
          化妝品產品的安全評估報告通常包括安全評估摘要、產品簡介、產品配方、配方中各成分的安全評估、可能存在的風險物質評估、風險控制措施或建議、安全評估結論、安全評估人員簽名及簡歷、參考文獻和附錄等內容。
          參考格式詳見附錄2。
          9.說明
          本導則所列條款為化妝品安全評估中所涉及的全部內容,具體進行產品的評估時,評估人員需參照本導則結合產品的實際情況進行評估。
          10.術語和釋義
          下列術語和釋義適用于本導則。
          10.1危害(Hazard)
          原料或風險物質在暴露情況下對人體產生不良影響的屬性。
          10.2風險(Risk)
          暴露條件下,原料或風險物質對使用者產生有害作用的可能性及強度的定量和定性估計。
          10.3劑量(Dose)
          直接與機體的吸收部位(消化道、粘膜、皮膚等)接觸,可供吸收的量,通常以mg/kg?bw表示。
          10.4未觀察到有害作用的劑量(No Observed Adverse Effect Level,NOAEL)
          在規定的試驗條件下,用現有的技術手段或檢測指標未觀察到任何與受試物有關的毒性作用的最大劑量。
          10.5觀察到有害作用的最低劑量(Lowest Observed Adverse Effect Level,LOAEL)
          在規定的試驗條件下,受試物引起實驗動物組織形態、功能、生長發育等有害效應的最低劑量。
          10.6基準劑量(Benchmark Dose,BMD)
          一種物質引起某種特定的、較低健康風險發生率(一般在1%~10%之間)的劑量。
          10.7有閾值化學物質(Threshold Compounds)
          在一定的暴露劑量以下,對動物或人不發生有害作用的化學物質,包括非致癌物和非遺傳毒性的致癌物。
          10.8無閾值化學物質(Non-Threshold Compounds)
          多為遺傳毒性的致癌物,是已知或假設其作用是無閾值的,即已知或假設大于零的所有劑量都可以誘導出有害作用的化合物。
          10.9全身暴露量(Systemic Exposure Dosage,SED)
          通過各種暴露途徑進入體循環的化學物質的預計量。通常以mg/kg?bw/day表示。
          10.10安全邊際(Margin of Safety,MoS)
          從重復劑量毒性試驗得到的NOAEL與預期的全身暴露量之間的比值。
          10.11致癌的可接受風險度(Acceptable Risk of Cancer)
          能夠為社會公認并能為公眾接受的終生致癌風險概率,通常應小于10-6,可因時間、地點、條件和公眾的接受能力而不同。
          10.12 T25
          對自發腫瘤發生率進行校正后,引起25%的實驗動物出現腫瘤的劑量。
          10.13每日允許攝入量(Acceptable Daily Intake,ADI)
          是指人終生每日從食物或飲水中攝入某種化學物質,對健康無任何已知不良效應的劑量。
          10.14每日耐受劑量(Tolerable Daily Intake,TDI)
          是指人終生每日攝入某種物質,對健康無任何已知不良效應的劑量。
          10.15參考劑量(Reference Dose,RfD)
          環境介質(空氣、水、土壤、食品等)中化學物質的日平均接觸劑量的估計值,人群(包括敏感亞群)在終生接觸該劑量水平下,預期一生中發生非致癌或非致突變有害效應的危險度可接受或可忽略。
          10.16預期無誘導皮膚過敏的劑量水平(No Expected Sensitization Induction Level,簡稱:NESIL)
          不產生誘導致敏效應的最高劑量或濃度。
          10.17毒理學關注閾值(Threshold of Toxicological Concern,TTC)
          化學品暴露閾值,在該暴露水平下,預計不存在危害人類健康的風險。

          附錄1
          化妝品產品的安全評估報告  題目:(原料名稱)安全評估報告  公司名稱:************************  公司地址:************************  評估單位:************************  評估人:************************  評估日期:********年*****月*****日  一、安全評估摘要:
          **為**(使用方法、劑型等)產品,使用目的**,依據《化妝品安全評估導則》,對產品中的**、**(具體原料名稱),**、**(具體風險物質名稱)進行安全評估,以及……(其他安全資料)。結果顯示,該產品在正常、合理及可預見的使用情況下不會對人體健康造成危害。
          二、產品簡介:
          1.產品名稱:配方中各成分的安全評估、可能存在的風險物質評估、風險控制措施或建議、安全評估結論、安全評估人員簽名及簡歷、參考文獻和附錄
          2.產品使用目的及使用方式
          3.日均使用量(g/day):
          4.駐留因子:
          5.其他:
          三、產品配方
          四、配方設計原則(僅針對兒童化妝品)
          五、配方中各成分的安全評估:
          1.危害識別:
          一般包括:
          (1)急性毒性
          (2)刺激性/腐蝕性
          (3)皮膚致敏性
          (4)皮膚光毒性
          (5)光變態反應
          (6)致突變性/遺傳毒性
          (7)重復劑量毒性
          (8)發育和生殖毒性
          (9)慢性毒性/致癌性
          (10)毒代動力學
          (11)人群安全資料
          2.劑量反應關系評估:
          3.暴露評估:
          4.風險特征描述:
          六、可能存在的風險物質評估
          七、風險控制措施或建議:(如警示用語、使用方法)
          八、安全評估結論:(一般包括產品理化穩定性評估結論;產品微生物穩定性評估結論;人體安全數據,包括:臨床數據、消費者使用調查、不良反應記錄等。檢測結論,各原料的評估結論)
          九、安全評估人員簽名
          十、安全評估人員資質證明(簡歷)
          十一、參考文獻
          十二、附錄,包括檢測報告、涉及的原料質量規格證明等。

          附錄3
          化妝品安全評估操作實施指南  為保障化妝品質量安全,做好化妝品安全評估工作,促進行業安全評估能力穩步提升,根據《化妝品監督管理條例》和《化妝品安全評估技術導則》等有關規定,結合化妝品行業現狀,制定此操作指南。
          與歐美發達國家相比,我國化妝品行業整體安全評價水平還有差距,因此在過渡期內,《產品配方整體安全分析》(具體見示例1)可作為化妝品產品安全評估資料,用于保障化妝品的質量安全。
          一、《產品配方整體安全分析》的主要內容
          《產品配方整體安全分析》是根據《化妝品安全技術規范》(2015年版)、權威機構的評估結果、原料歷史使用濃度、化妝品監管部門公布的原料最高歷史使用量等不同證據類型,對產品配方進行分析以確定其安全性,在過渡期內可作為化妝品產品安全評估資料用于保障化妝品的質量安全。主要內容包括:
         ?。ㄒ唬┱?。
         ?。ǘ┊a品簡介。包括產品名稱、使用方法、日均使用量、駐留因子、暴露劑量等。
         ?。ㄈ┡浞椒治觯▋H針對于兒童產品)。
         ?。ㄋ模┡浞街懈鞒煞值陌踩u估。包括產品中所有配方成分的標準中文名稱、原料/成分在配方中的百分比、原料/成分風險評估情況等內容。
         ?。ㄎ澹┛赡艽嬖诘娘L險物質的安全評估。對產品可能含有的風險物質進行識別,并評估其安全性。
         ?。┌踩u估結論。
         ?。ㄆ撸┌踩u估人員簽名。
         ?。ò耍┌踩u估人員簡歷。
         ?。ň牛﹨⒖嘉墨I。
         ?。ㄊ└戒?/span>
          二、《產品配方整體安全分析》的證據類型
          《產品配方整體安全分析》是依據不同證據類型,按照以下順序依次對化妝品產品配方進行分析以確定其安全性。具體證據類型排序如下:
         ?。ㄒ唬痘瘖y品安全技術規范》中的限用組分、準用防腐劑、準用防曬劑、準用著色劑和準用染發劑列表中的原料。
         ?。ǘ﹪鴥韧鈾嗤C構[如世界衛生組織(WHO)、聯合國糧農組織(FAO)、歐盟消費者安全科學委員會(SCCS)、美國化妝品原料評估委員會(CIR)等]已公布的安全限量或結論[如:化妝品安全使用結論、日允許攝入量、日耐受劑量、參考劑量、一般認為安全物質(GRAS)等]、國際日用香精協會(IFRA)已發布的香料原料標準等。
         ?。ㄈ┰蠚v史使用濃度,是指原料在企業已上市(至少3年)的相同使用方法產品中的濃度。證明文件包括:1)國產特殊用途產品和進口產品遞交的注冊或備案配方(須與申報時提交配方一致);行政許可批件或備案憑證;以及產品上市證明文件;2)國產非特殊用途產品帶原料含量或可計算原料含量的生產記錄、工藝單、配料單;備案憑證;以及產品上市證明文件;3)不良反應監測情況說明。
         ?。ㄋ模┗瘖y品監管部門公布的原料最高歷史使用量。
          三、評估結論判定原則
         ?。ㄒ唬痘瘖y品安全技術規范》中有使用規定的原料,必須符合其使用要求。
         ?。ǘ嗤C構評估結論中所列的具有限制條件(如刺激性要求等)的原料,在采用該結論時應結合原料歷史使用濃度、毒理學測試或人體臨床測試結果,確保產品滿足相應限制要求。
         ?。ㄈ┲挥邢到y毒性評估結論的原料,如一般認為安全物質(GRAS)原料、具有長期安全食用史的原料等,在采用該證據時應結合產品或原料歷史使用濃度、毒理學測試結果或人體臨床測試結果,對產品刺激性等局部毒性進行評估。
         ?。ㄋ模┩惍a品配方中原料使用濃度應不高于原料歷史使用濃度或化妝品監管部門公布的原料最高歷史使用量。
         ?。ㄎ澹┩惍a品配方中原料使用濃度高于產品原料歷史使用濃度或化妝品監管部門公布的原料最高歷史使用量,應按照《化妝品安全評估技術導則》進行安全評估證明其安全性。
         ?。τ谄胀ɑ瘖y品,不同類型產品的原料歷史使用濃度可相互參考,暴露量高和接觸時間長的產品,可用于暴露量低和接觸時間短的產品評估,但需要從目標人群、使用部位和使用方式等方面充分說明其合理性。
         ?。ㄆ撸τ跓o法使用任一證據類型的原料和風險物質,應按照《化妝品安全評估技術導則》進行評估證明其安全性。
          為促進我國化妝品行業安全評價能力的逐步提升,積極鼓勵注冊人、備案人嚴格依據《化妝品安全評估技術導則》進行產品的安全評估,形成《產品安全評估報告》

        化妝品安全評估技術導則
        時間:2020-12-23 瀏覽量:0 關鍵詞:化妝品備案
          

        為保障化妝品使用安全,規范化妝品安全評估,指導開展相關工作,制定本導則。
          1.適用范圍
          本導則適用于化妝品原料和產品的安全評估。
          2.基本原則與要求
          2.1原料的安全性是化妝品產品安全的前提條件?;瘖y品原料的風險評估包括原料本身及可能帶入的風險物質;化妝品產品一般可認為是各種原料的組合,應基于所有原料和風險物質進行評估,如果確認某些原料之間存在化學和/或生物學等相互作用的,應該對其產生的風險物質進行評估。
          2.2化妝品安全評估應以現有科學數據和相關信息為基礎,遵循科學、公正、透明和個案分析的原則,在實施過程中應保證安全評估工作的獨立性。
          2.3化妝品安全評估引用的參考資料應為全文形式公開發表的技術報告、通告、專業書籍或學術論文,以及國際權威機構發布的數據或風險評估資料等;應用未公開發表的研究結果時,需經數據所有權方授權,并分析結果的科學性、準確性和可靠性等。
          2.4化妝品的安全評估工作由具有相應能力的安全評估人員按照本導則的要求進行評估,并出具評估報告。
          2.5化妝品注冊人、備案人應自行或委托專業機構開展安全評估。
          2.6化妝品的安全評估資料根據需要應當及時更新,保存期限不少于最后一批上市產品保質期結束以后10年。
          2.7化妝品安全評估報告結論不足以排除產品對人體健康存在風險的,應當采用毒理學試驗方法進行產品安全性評價。
          2.8化妝品安全評估人員開展安全評估時,以本導則作為參考依據,還應根據原料和產品的具體情況進行分析。
          2.9評估人員的簡歷應附在評估報告之后,簡歷內容應包括評估人員的教育經歷、化妝品相關從業經歷、專業培訓經歷等。
          3.化妝品安全評估人員的要求
          化妝品安全評估人員應符合以下要求:
          3.1具有醫學、藥學、化學或毒理學等化妝品質量安全相關專業知識,了解化妝品生產過程和質量安全控制要求,并具有5年以上相關專業從業經歷。
          3.2能夠查閱和分析化學、毒理學等相關文獻信息,分析、評估和解釋相關數據。
          3.3能夠公平、客觀的分析化妝品的安全性,在全面分析所有可獲得的數據和暴露條件的基礎上,開展安全評估工作。
          3.4能定期接受相應的專業培訓,學習安全評估的相關知識,了解和掌握新的安全評估理論、技術和方法,并用于實踐。
          4.風險評估程序
          化妝品原料和風險物質的風險評估程序分為以下四個步驟:
          4.1危害識別
          基于毒理學試驗、臨床研究、不良反應監測和人群流行病學研究等的結果,從原料和風險物質的物理、化學和毒理學特征來確定其是否對人體健康存在潛在危害。
          4.1.1健康危害效應
          根據產品的使用方法、暴露途徑等,確認原料和風險物質可能存在的健康危害效應,主要包括:
          (1)急性毒性:包括經口和經皮后產生的急性毒性效應。
          (2)刺激性/腐蝕性:包括皮膚和眼刺激性/腐蝕性效應。
          (3)致敏性:主要為皮膚致敏性。
          (4)光毒性:紫外線照射后產生的光刺激性。
          (5)光變態反應:重復接觸并在紫外線照射下引起的皮膚反應。
          (6)致突變性:包括基因突變和染色體畸變效應等。
          (7)重復劑量毒性:連續暴露后對組織和靶器官所產生的功能性和/或器質性改變。
          (8)致畸性:在胚胎發育期引起胎仔永久性結構和功能異常的作用。
          (9)生殖和發育毒性:對親代的生殖功能及對子代發育過程的有害作用。
          (10)慢性毒性/致癌性:正常生命周期大部分時間暴露后所產生的毒性效應及引起腫瘤的可能性。
          (11)其他:有吸入暴露可能時,需考慮吸入暴露引起的健康危害效應。
          4.1.2危害識別
          (1)按照我國現行的《化妝品安全技術規范》(以下簡稱《規范》)或國際上通用的毒理學試驗結果的判定原則對化妝品原料和風險物質的急性毒性、皮膚刺激性/腐蝕性、眼刺激性/腐蝕性、致敏性、光毒性、光變態反應、致突變性、重復劑量毒性、致畸性、生殖和發育毒性、慢性毒性/致癌性等毒性特征進行判定,確定原料和風險物質的主要毒性特征及程度。
          (2)根據所提供的化妝品原料和風險物質的人群流行病學調查、人群監測以及臨床不良事件報告等相關資料,判定該原料和風險物質可能對人體產生的健康危害效應。
          (3)在對危害識別進行判定時,還應考慮到原料的純度和穩定性、其可能與終產品中其它組分發生的反應以及透皮吸收的能力等,同時還應考慮到原料和生產過程中不可避免帶入的風險物質的健康危害效應等。
          (4)對可能有吸入暴露風險的產品,如噴霧產品,應評估其吸入暴露對人體可能產生的健康危害效應。
          (5)對于復配原料,應對原料本身和/或每種組分的危害效應進行識別。
          4.2劑量反應關系評估
          用于確定原料和風險物質的毒性反應與暴露劑量之間的關系。對有閾值效應的原料和風險物質,需獲得未觀察到有害作用的劑量(No Observed Adverse Effect Level,NOAEL),如果不能得到NOAEL的,則采用其觀察到有害作用的最低劑量(Lowest Observed Adverse Effect Level,LOAEL)。但用LOAEL值計算安全邊際值(Margin of Safety,MoS)時,應增加相應的不確定因子(一般為3倍)。對于無閾值的致癌物而言,用劑量描述參數T25等來確定。對于具有潛在致敏風險的原料和風險物質,還需通過預期無誘導致敏劑量(No Expected Sensitization Induction Level,NESIL)來評估其致敏性。
          4.2.1有閾值原料的劑量反應關系評估,需確定原料的NOAEL值。
          當選擇NOAEL計算安全系數時,應選擇來自重復劑量毒性試驗的數據,如90天經口毒性試驗、慢性毒性/致癌試驗、致畸試驗、生殖和發育毒性試驗等,還應該考慮該值獲得的試驗條件與被評估物質使用條件和品種敏感度的相關性。如果選擇28天經口毒性試驗數據時,應增加相應的不確定因子(一般為3倍)。
          也可用基準劑量(Benchmark Dose,BMD)值進行安全評估。
          4.2.2對于無閾值原料的致癌性,可通過劑量描述參數T25等來進行劑量反應關系評估。
          4.2.3對于可能存在致敏風險的原料或風險物質,可通過NESIL進行安全評估。
          4.3暴露評估
          指通過對化妝品原料和風險物質暴露于人體的部位、濃度、頻率以及持續時間等的評估,確定其暴露水平。
          4.3.1進行暴露評估時,應考慮含該原料或風險物質產品的使用部位、使用量、濃度、使用頻率以及持續時間等因素,具體包括:
          (1)用于化妝品中的類別。
          (2)暴露部位或途徑:皮膚、粘膜暴露,以及可能的吸入暴露。
          (3)暴露頻率:包括間隔使用或每天使用的次數等。
          (4)暴露持續時間:包括駐留或用后清洗等。
          (5)暴露量:包括每次使用量及每日使用總量等。
          (6)濃度:在產品中的濃度。
          (7)透皮吸收率。
          (8)暴露對象的特殊性:如兒童、孕婦、哺乳期婦女等。
          4.3.2全身暴露量(Systemic Exposure Dosage,SED)的計算
          (1)如果暴露是以每次使用經皮吸收μg/cm2時,根據使用面積,按以下公式計算:
          其中:
          SED:全身暴露量(mg/kg?bw/day)
          DAa:經皮吸收量(μg/cm2),每平方厘米所吸收的原料或風險物質的量,測試條件應該和產品的實際使用條件一致
          SSA:暴露于化妝品的皮膚表面積(cm2
          F:產品的日使用次數(day-1
          BW:默認的人體體重(60kg)
          (2)如果經皮吸收率是以百分比形式給予時,根據使用量,按以下公式計算:
          其中:
          SED:全身暴露量(mg/kg?bw/day)
          A:以單位體重計的化妝品每天使用量(mg/kg?bw/day)
          C:在產品中的濃度(%)
          DAp:經皮吸收率(%)。在無透皮吸收數據時,吸收率以100%計;若當原料分子量﹥500道爾頓,高度電離,且脂水分配系數Log Pow≤-1或≥4,熔點>200℃時,吸收率取10%。吸收率不以100%計時,需提供有關情況說明。
          暴露量計算時還應考慮其他暴露途徑的可能性(如吸入、食用等);必要時應考慮除化妝品外其他可能來源(如:食品和環境等)的暴露情況。
          4.4風險特征描述
          指化妝品原料和風險物質對人體健康造成損害的可能性和損害程度??赏ㄟ^計算安全邊際值、劑量描述參數T25、國際公認的致癌評估導則或預期無誘導致敏劑量等方式進行描述。
          4.4.1有閾值原料和風險物質的風險特征描述
          對于有閾值的化合物,通常通過計算其安全邊際進行評估。計算公式為:
          其中:
          MoS:安全邊際
          NOAEL:未觀察到有害作用的劑量
          SED:全身暴露量(mg/kg?bw/day)
          在通常情況下,當MoS≥100時,可以判定是安全的。
          如化妝品原料或風險物質的MoS<100,則認為其具有一定的風險性,原則上不允許使用。對于特殊使用方式的原料如染發劑,當MoS值小于100時,需進一步進行評估。
          100是指默認的不確定因子(UF),由種間差異10和種內差異10相乘所得,如有毒代動力學等數據,應考慮進行調整。如果毒理學數據質量存在缺陷,應適當增加不確定因子。
          4.4.2無閾值原料的風險特征描述
          對于無閾值的原料和風險物質,可通過計算其終生致癌風險度(Lifetime Cancer Risk,LCR)進行風險程度的評估。計算如下:
          (1)首先按照以下公式將動物試驗獲得的T25轉換成人T25(HT25):
          式中:
          T25:對自發腫瘤發生率進行校正后,25%的實驗動物的某部位有發生腫瘤的劑量。
          HT25:由T25轉換的人T25
          BW:體重kg(默認的成人體重為60kg)
          (2)根據計算得出的HT25以及暴露量按以下公式計算終生致癌風險:
          式中:
          LCR:終生致癌風險
          SED:終生每日暴露平均劑量(mg/kg?bw/day)
          如果該原料或風險物質的終生致癌風險度<10-6,則認為其引起癌癥的風險性較低,可以安全使用。
          如果該原料或風險物質的終生致癌風險度≥10-6,則認為其引起癌癥的風險性較高,應對其使用的安全性予以關注。
          4.4.3致敏性風險特征描述
          對于潛在致敏風險的原料和風險物質,可按以下公式通過預期無誘導致敏劑量計算得出AEL。
          式中:
          AEL:可接受暴露水平(μg/cm2
          NESIL:預期無誘導致敏劑量(μg/cm2
          SAF:致敏評估因子,根據個體差異、產品類型、使用部位、使用頻率/持續時間等,確定恰當的致敏評估因子。
          當AEL低于消費者暴露水平時,認為其引起致敏性的風險較高,應對其使用的安全性予以關注。
          5.毒理學研究
          通過一系列毒理學試驗,測定化妝品原料和風險物質的毒理學情況,將其作為危害識別的一部分,也是化妝品安全評估的基礎。毒理學試驗首選《規范》收錄的方法,選用其他國內外權威機構發布的毒理學試驗方法時,應提供所采用方法的來源、與《規范》中方法相關性等信息。
          5.1急性毒性
          包括急性經口和/或經皮試驗等。急性毒性試驗可提供短時間染毒對健康危害的信息。試驗結果可作為化妝品原料和風險物質毒性分級和標簽標識以及確定重復毒性試驗和其它毒理學試驗劑量的依據。
          5.2刺激性/腐蝕性
          包括皮膚和/或眼睛的刺激性/腐蝕性試驗。確定和評價原料和風險物質對皮膚局部或眼睛是否有刺激作用或腐蝕作用及其程度。
          5.3皮膚致敏性
          皮膚變態反應試驗確定重復接觸化妝品原料和風險物質是否可引起變態反應及其程度。
          5.4皮膚光毒性
          皮膚光毒性試驗評價化妝品原料和風險物質引起皮膚光毒性的可能性。
          5.5皮膚光變態反應
          皮膚光變態反應試驗可評估重復接觸化妝品原料和風險物質,并在紫外照射下引起皮膚光變態反應的可能性。
          5.6致突變性/遺傳毒性
          評價化妝品原料和風險物質引起遺傳毒性的可能性,至少應包括一項基因突變試驗和一項染色體畸變試驗資料。
          5.7重復劑量毒性
          包括重復劑量經口和/或經皮毒性試驗。
          通過重復劑量經口毒性試驗不僅可獲得一定時期內反復接觸受試物后引起的健康效應、受試物作用靶器官和受試物體內蓄積能力資料,并可估計接觸的無有害作用水平,后者可用于選擇和確定慢性試驗的接觸水平和初步計算人群接觸的安全性水平。
          通過重復劑量經皮毒性試驗不僅可獲得在一定時期內反復接觸受試物后可能引起的健康影響資料,而且為評價受試物經皮滲透性、作用靶器官和慢性皮膚毒性試驗劑量選擇提供依據。
          5.8致畸性:致畸試驗用于檢測妊娠動物接觸化妝品原料和風險物質后引起胎鼠畸形的可能性。
          5.9生殖和發育毒性
          生殖和發育毒性檢測妊娠動物接觸化妝品原料和風險物質后引起子代發育異常和親代生殖功能損害的可能性。
          5.10慢性毒性/致癌性
          慢性毒性試驗是使動物長期地以一定方式接觸受試物而引起毒性反應的試驗。當某種化學物質經短期篩選試驗預測具有潛在致癌性,或其化學結構與某種已知致癌劑十分相近時,需用致癌性試驗進一步驗證。
          5.11毒代動力學
          毒代動力學試驗是定量地研究在毒性劑量下原料和風險物質在動物體內的吸收、分布、代謝、排泄過程和特點,進而探討其毒性的發生和發展的規律,了解其在動物體內的分布及其靶器官。同時了解不同物種在動力學方面的差異可以為從動物實驗結果外推到人時的不確定因子(UF)提供理論支持。
          原料和風險物質經過皮膚吸收后,其代謝轉化可能會對其潛在毒性、體內分布和排泄造成重要影響。因此,在特定情況下,需要實施體內或體外生物轉化研究,以證明或排除某些不良反應。
          5.12透皮吸收
          原料和風險物質的透皮吸收試驗,可采用國際通用的透皮吸收試驗方法獲取相應的數據。重均分子量大于1000道爾頓,且分子量小于1000道爾頓的低聚體含量少于10%,結構和性質穩定的聚合物,可不考慮透皮吸收。
          5.13其它毒理學試驗資料:有經呼吸道吸收可能時,需提供吸入毒性試驗資料;必要時可提供其它有助于表明原料和風險物質毒性的毒理學試驗資料。
          5.14人群安全性試驗資料
          包括人體安全性試驗資料和人群流行病學資料。
          人群流行病學資料包括人群流行病學調查、人群監測以及臨床不良事件報告、事故報告等。
          6.化妝品原料的風險評估
          6.1風險評估原則
          6.1.1按照風險評估程序對化妝品原料和其可能存在的風險物質進行風險評估,保障原料使用的安全性。
          6.1.2使用《規范》中的限用組分、準用防腐劑、準用防曬劑、準用著色劑和準用染發劑列表中的原料應滿足規范要求。
          6.1.3凡國際權威化妝品安全評估機構已公布評估結論的原料,需對相關評估資料進行分析,在符合我國化妝品相關法規規定的情況下,可采用相關評估結論。如不同的權威機構評估結果不一致時,根據數據的可靠性和相關性,科學合理的采用相關評估結論。
          6.1.4凡世界衛生組織(WHO)、聯合國糧農組織(FAO)、經濟合作與發展組織(OECD)等權威機構已公布安全限量(如:每日允許攝入量(Acceptable Daily Intake,ADI)、每日耐受劑量(Tolerable Daily Intake,TDI)、參考劑量(Reference Dose,RfD)等)或結論(如一般認為安全物質(GRAS)、具有悠久食用歷史)的原料,需對相關資料進行分析,在符合我國化妝品相關法規規定的情況下,可采用相關結論。如缺少局部毒性資料,需對其局部毒性另行進行風險評估。如不同的權威機構評估結果不一致時,根據數據的可靠性和相關性,科學合理的采用相關評估結論。
          6.1.5如香精符合國際日用香料協會(IFRA)標準,需對相關評估資料進行分析,在符合我國化妝品相關法規規定的情況下,可采用相關評估結論。
          6.1.6對于化學結構明確,且不包含致癌警告結構的原料或風險物質,含量較低且缺乏系統毒理學研究數據時,可參考使用毒理學關注閾值(Threshold of Toxicological Concern,TTC)等方法進行風險評價,但該方法不適用于金屬或金屬化合物、強致癌物(如黃曲霉毒素、亞硝基化合物、聯苯胺類和肼等)、蛋白質、類固醇、高分子質量的物質、有很強生物蓄積性物質以及放射性化學物質和化學結構未知的化學混合物等。
          6.1.7對于缺乏系統毒理學研究數據的非功效成分或風險物質,可參考使用分組/交叉參照(Grouping/Read Across)進行風險評估。所參照的化學物與該原料或風險物質有相似的化學結構,相同的代謝途徑和化學/生物反應性,其中結構相似性表現在:①各化學物質具有相同的官能團(如醛類、環氧化物、酯類、特殊金屬離子物質);②各化學物質具有相同的組分或被歸為相同的危害級別,具有相似的碳鏈長度;③各化學物質在結構上(如碳鏈長度)呈現遞增或保持不變的特征,這種特征可以通過觀察各化學物質的理化特性得到;④各化學物質由于結構的相似性,通過化學物質或生物作用后,具有相同的前驅體或降解產物可能性。
          6.1.8根據原料理化特性、定量構效關系、毒理學資料、使用歷史、臨床研究、人群流行病學調查以及類似化合物的毒性等資料情況,可增加或減免毒理學終點的評估。
          6.2化妝品原料的理化性質
          原料的理化性質可用于預測特定的毒理學特性。根據產品配方,逐一掌握所用原料的理化性質信息。一般包括以下內容:
          6.2.1原料的名稱
          包括通用名稱、商品名稱、INCI名稱、標準中文名稱、CAS號、EINCES號等。
          6.2.2物理狀態
          如固體、液體、揮發性氣體等。
          6.2.3分子結構式和相對分子量
          對于復配原料,必須說明每個組成成分的分子結構式和相對分子量。
          6.2.4化學特性和純度
          應說明表征化學特性時使用的技術條件(紫外光譜或紅外光譜、核磁、質譜、元素分析等)以及檢測結果等。
          應明確原料的純度以及測定方法,并驗證分析方法的有效性。
          在理化試驗和毒性試驗中使用的原料必須與終產品中使用的原料質量規格相同。
          6.2.5雜質/殘留物
          除了物質的純度以外,還必須說明可能存在的雜質/殘留物的濃度或含量。
          6.2.6溶解度
          應說明原料在水中和/或任何其他相關有機溶劑的溶解度。
          6.2.7分配系數(Log Pow)
          應說明分配系數。對于其計算值,應說明計算方法。
          6.2.8其他相關的理化指標
          如對于可吸收紫外線的成分,應說明化合物的紫外線吸收的波長及紫外線吸收光譜。
          6.2.9均質性和穩定性
          應說明試驗條件下檢測原料時使用的試驗溶液的均質性。
          應說明試驗條件下原料的穩定性和儲存條件。
          6.2.10 UV-VIS吸收光譜
          基于原料的結構,應提供UV-VIS吸收光譜。
          6.2.11異構體組成
          原料存在異構體時,各相關異構體也應進行風險評估。
          6.2.12功能和用途
          該原料擬用或已用于化妝品中的使用目的、化妝品中的最高濃度等。如果化妝品原料用于噴霧產品,應該明確提及吸入暴露的可能,并且應考慮吸入暴露的健康危害效應。
          此外,此原料作為其他用途(例如消費產品,工業產品)時,所用濃度也應盡可能描述。
          6.3礦物、動物、植物、生物技術來源的原料
          6.3.1.礦物來源的原料,應包括以下內容:
          (1)原料來源;
          (2)制備工藝:物理加工、化學修飾、純化方法及凈化方法等;
          (3)特征性組成要素:特征性成分(%);
          (4)組成成分的理化特性;
          (5)微生物情況;
          (6)防腐劑和/或其它添加劑。
          6.3.2動物來源的原料,應包括以下內容:
          (1)物種來源(牛、羊、甲殼動物等)、物種通用名稱、種屬名稱包括物種、屬、科及使用的器官組織(胎盤、血清、軟骨等);
          (2)原產國;
          (3)制備過程:萃取條件、水解類型、純化方法等;
          (4)特征性成分含量;
          (5)形態:粉末、溶液、懸浮液等;
          (6)特征性組成要素:特征性的氨基酸、總氮、多糖等;
          (7)理化特性;
          (8)微生物情況(包括病毒性污染);
          (9)防腐劑和/或其它添加劑。
          6.3.3植物來源的原料,應包括以下信息:
          (1)植物的通用名稱;
          (2)種屬名稱包括物種、屬、科;
          (3)所用植物的部分;
          (4)感官描述:粉末、液態、色彩、氣味等;
          (5)形態解剖學描述;
          (6)自然生態和地理分布;
          (7)植物的來源包括地理來源以及是否栽培或野生;
          (8)具體制備過程:收集、洗滌、干燥、萃取等;
          (9)儲存條件;
          (10)特征性組成要素:特征性成分;
          (11)理化特性;
          (12)微生物情況包括真菌感染;
          (13)農藥、重金屬殘留等;
          (14)防腐劑和/或其它添加劑;
          (15)如果是提取液,應說明包含的溶劑和有效成分的含量。
          6.3.4生物技術來源的原料,應包括以下內容:
          (1)制備過程;
          (2)所用的生物描述:供體生物、受體生物、修飾微生物;
          (3)宿主致病性;
          (4)毒性成分包括生物代謝物、產生的毒素等;
          (5)理化特性;
          (6)微生物質量控制措施;
          (7)防腐劑和/或其它添加劑。
          對于特殊生物技術來源的原料,其中經修飾的微生物或潛在的毒性物質不能徹底去除的,需提供數據予以說明。
          6.4香精香料
          香精香料應符合我國相關國家標準或國際日用香料協會(IFRA)標準,此外,還應包括以下內容:
          6.4.1天然來源的成分在香料混合物中的半定量濃度(即,<0.1%;0.1%至<1%,1%至<5%,5%至<10%,10%至<20%,20%及以上)。?
          6.4.2對于天然原料,應具有以下信息
          (1)該批次天然原料的組分分析;
          (2)天然原料中組分的最高含量水平,應考慮到批間差異;
          (3)應明確說明使用了最大濃度化合物的化妝品類型。
          7.化妝品產品的安全評估
          7.1評價原則
          7.1.1化妝品產品的安全評估應以暴露為導向,結合產品的使用方式、使用部位、使用量、殘留等暴露水平,對化妝品產品進行安全評估,以確保產品安全性。
          7.1.2按照4.風險評估程序對化妝品中的各原料和風險物質進行風險評估。使用《規范》中的限用組分、準用防腐劑、準用防曬劑、準用著色劑和準用染發劑列表中的原料、有限制要求的風險物質應滿足規范要求;國外權威機構已建立相關限量值或已有相關評估結論的原料和風險物質,可采用其風險評估結論,如不同的權威機構的限量值或評估結果不一致時,根據數據的可靠性和相關性,科學合理的采用相關評估結論。
          7.1.3完成化妝品產品的安全評估后,可以在滿足倫理要求的前提下,通過人體皮膚斑貼試驗或人體試用試驗,進一步排除化妝品產品的皮膚不良反應。
          7.1.4配方相似、種類相同,且系列名稱相同產品,在配方之間的差異不影響產品安全性的前提下,可以參考已有的資料和數據,只對調整組分進行評估。
          7.1.5如果產品配方中兩種或兩種以上的原料,其可能產生系統毒性的作用機制相同,必要時應考慮原料的累積暴露,并進行具體的個案分析。
          7.1.6如果產品中所含原料還可能來源于除該類化妝品外的其他產品,如:化妝品、食品、環境等時,在計算安全邊際時應考慮累積暴露,并進行具體分析。
          7.1.7應針對每個產品編寫安全評估報告,妥善保存,及時補充上市后的安全資料。
          7.2產品理化穩定性評價
          7.2.1對于上市的每個批次的化妝品產品,應結合產品的具體情況評價相關理化指標,一般包括以下參數:
          (1)物理狀態;
          (2)劑型(乳液、粉等);
          (3)感官特性(顏色、氣味等);
          (4)pH值(在...℃條件下);
          (5)粘度(在...℃條件下);
          (6)根據具體需要的其他方面。
          7.2.2確認原料之間是否存在化學和/或生物學相互作用,并考慮相互作用產生的潛在安全風險。如存在潛在安全風險的,應當結合相關文獻研究資料或理化實驗數據,進行風險評估。
          7.2.3對與內容物接觸容器或載體的物理穩定性以及與產品的相容性進行風險評估。
          可參考包裝或載體供應商的安全資料或安全聲明等資料,對容器的穩定性進行風險評估。
          7.2.4對配方體系近似,包裝材質相同的化妝品,可根據已有的資料和實驗數據對理化穩定性開展風險評估工作,但需闡明理由,說明情況。
          7.3產品微生物學評估
          7.3.1化妝品微生物污染通常來源于原料帶入,產品制備和灌裝過程,以及消費者使用環節。兒童用化妝品、眼部/口唇化妝品,應當對微生物污染予以特別關注。
          7.3.2對于正在研發中的化妝品,可按照化妝品防腐效能評價方法操作程序(見附錄3)對其防腐體系的有效性進行評價。
          7.3.3對于防腐體系相同且配方近似的產品,可參考已有的資料和實驗數據進行產品安全性評價。根據產品特性,屬于不易受微生物污染的產品,如乙醇含量>20%(體積)、以有機溶劑為主、高/低pH值(≥10或≤3)、一次性或包裝不能開啟等類型的產品,可不進行微生物挑戰試驗,但化妝品安全性評估人員應就相關情況予以說明。
          7.4產品上市后的安全監測
          7.4.1對上市后產品的安全性進行監測、記錄和歸檔。包括正常使用和不當使用時發生的不良反應,消費者投訴以及后續隨訪等。
          7.4.2如上市產品出現下列情況,需重新評估產品的安全性:
          (1)上市產品所用原料在毒理學上有新的發現,且會影響現有風險評估結果的;
          (2)上市產品的原料質量規格發生足以引起現有風險評估結果變化的;
          (3)上市產品不良反應出現連續、呈明顯增加趨勢,或出現了嚴重不良反應的;
          (4)其他影響產品質量安全的情況。
          7.5兒童化妝品評估要求
          7.5.1進行兒童化妝品評估時,在危害識別、暴露量計算等方面,應結合兒童生理特點。
          7.5.2應明確其配方設計的原則,并對配方使用原料的必要性進行說明,特別是香精、著色劑、防腐劑及表面活性劑等原料。
          7.5.3原則上不允許使用以祛斑美白、祛痘、脫毛、除臭、去屑、防脫發、染發、燙發為目的的功效成分,如因其他目的使用時,需對其使用的必要性及針對兒童產品使用的安全性進行評價。
          7.5.4應選用有一定安全使用歷史的化妝品原料,不鼓勵使用基因技術、納米技術等新技術制備的原料,如無替代原料必須使用時,需說明原因,并針對兒童產品使用的安全性進行評價。
          8.安全評估報告
          8.1化妝品原料的風險評估報告
          化妝品原料的風險評估報告,其通常包括摘要、原料理化性質、風險評估過程、風險評估結果分析、風險控制措施或建議、風險評估結論、證明性資料、評估人員簽名及資質證明等內容。
          參考格式詳見附錄1。
          8.2化妝品產品的安全評估報告
          化妝品產品的安全評估報告通常包括安全評估摘要、產品簡介、產品配方、配方中各成分的安全評估、可能存在的風險物質評估、風險控制措施或建議、安全評估結論、安全評估人員簽名及簡歷、參考文獻和附錄等內容。
          參考格式詳見附錄2。
          9.說明
          本導則所列條款為化妝品安全評估中所涉及的全部內容,具體進行產品的評估時,評估人員需參照本導則結合產品的實際情況進行評估。
          10.術語和釋義
          下列術語和釋義適用于本導則。
          10.1危害(Hazard)
          原料或風險物質在暴露情況下對人體產生不良影響的屬性。
          10.2風險(Risk)
          暴露條件下,原料或風險物質對使用者產生有害作用的可能性及強度的定量和定性估計。
          10.3劑量(Dose)
          直接與機體的吸收部位(消化道、粘膜、皮膚等)接觸,可供吸收的量,通常以mg/kg?bw表示。
          10.4未觀察到有害作用的劑量(No Observed Adverse Effect Level,NOAEL)
          在規定的試驗條件下,用現有的技術手段或檢測指標未觀察到任何與受試物有關的毒性作用的最大劑量。
          10.5觀察到有害作用的最低劑量(Lowest Observed Adverse Effect Level,LOAEL)
          在規定的試驗條件下,受試物引起實驗動物組織形態、功能、生長發育等有害效應的最低劑量。
          10.6基準劑量(Benchmark Dose,BMD)
          一種物質引起某種特定的、較低健康風險發生率(一般在1%~10%之間)的劑量。
          10.7有閾值化學物質(Threshold Compounds)
          在一定的暴露劑量以下,對動物或人不發生有害作用的化學物質,包括非致癌物和非遺傳毒性的致癌物。
          10.8無閾值化學物質(Non-Threshold Compounds)
          多為遺傳毒性的致癌物,是已知或假設其作用是無閾值的,即已知或假設大于零的所有劑量都可以誘導出有害作用的化合物。
          10.9全身暴露量(Systemic Exposure Dosage,SED)
          通過各種暴露途徑進入體循環的化學物質的預計量。通常以mg/kg?bw/day表示。
          10.10安全邊際(Margin of Safety,MoS)
          從重復劑量毒性試驗得到的NOAEL與預期的全身暴露量之間的比值。
          10.11致癌的可接受風險度(Acceptable Risk of Cancer)
          能夠為社會公認并能為公眾接受的終生致癌風險概率,通常應小于10-6,可因時間、地點、條件和公眾的接受能力而不同。
          10.12 T25
          對自發腫瘤發生率進行校正后,引起25%的實驗動物出現腫瘤的劑量。
          10.13每日允許攝入量(Acceptable Daily Intake,ADI)
          是指人終生每日從食物或飲水中攝入某種化學物質,對健康無任何已知不良效應的劑量。
          10.14每日耐受劑量(Tolerable Daily Intake,TDI)
          是指人終生每日攝入某種物質,對健康無任何已知不良效應的劑量。
          10.15參考劑量(Reference Dose,RfD)
          環境介質(空氣、水、土壤、食品等)中化學物質的日平均接觸劑量的估計值,人群(包括敏感亞群)在終生接觸該劑量水平下,預期一生中發生非致癌或非致突變有害效應的危險度可接受或可忽略。
          10.16預期無誘導皮膚過敏的劑量水平(No Expected Sensitization Induction Level,簡稱:NESIL)
          不產生誘導致敏效應的最高劑量或濃度。
          10.17毒理學關注閾值(Threshold of Toxicological Concern,TTC)
          化學品暴露閾值,在該暴露水平下,預計不存在危害人類健康的風險。

          附錄1
          化妝品產品的安全評估報告  題目:(原料名稱)安全評估報告  公司名稱:************************  公司地址:************************  評估單位:************************  評估人:************************  評估日期:********年*****月*****日  一、安全評估摘要:
          **為**(使用方法、劑型等)產品,使用目的**,依據《化妝品安全評估導則》,對產品中的**、**(具體原料名稱),**、**(具體風險物質名稱)進行安全評估,以及……(其他安全資料)。結果顯示,該產品在正常、合理及可預見的使用情況下不會對人體健康造成危害。
          二、產品簡介:
          1.產品名稱:配方中各成分的安全評估、可能存在的風險物質評估、風險控制措施或建議、安全評估結論、安全評估人員簽名及簡歷、參考文獻和附錄
          2.產品使用目的及使用方式
          3.日均使用量(g/day):
          4.駐留因子:
          5.其他:
          三、產品配方
          四、配方設計原則(僅針對兒童化妝品)
          五、配方中各成分的安全評估:
          1.危害識別:
          一般包括:
          (1)急性毒性
          (2)刺激性/腐蝕性
          (3)皮膚致敏性
          (4)皮膚光毒性
          (5)光變態反應
          (6)致突變性/遺傳毒性
          (7)重復劑量毒性
          (8)發育和生殖毒性
          (9)慢性毒性/致癌性
          (10)毒代動力學
          (11)人群安全資料
          2.劑量反應關系評估:
          3.暴露評估:
          4.風險特征描述:
          六、可能存在的風險物質評估
          七、風險控制措施或建議:(如警示用語、使用方法)
          八、安全評估結論:(一般包括產品理化穩定性評估結論;產品微生物穩定性評估結論;人體安全數據,包括:臨床數據、消費者使用調查、不良反應記錄等。檢測結論,各原料的評估結論)
          九、安全評估人員簽名
          十、安全評估人員資質證明(簡歷)
          十一、參考文獻
          十二、附錄,包括檢測報告、涉及的原料質量規格證明等。

          附錄3
          化妝品安全評估操作實施指南  為保障化妝品質量安全,做好化妝品安全評估工作,促進行業安全評估能力穩步提升,根據《化妝品監督管理條例》和《化妝品安全評估技術導則》等有關規定,結合化妝品行業現狀,制定此操作指南。
          與歐美發達國家相比,我國化妝品行業整體安全評價水平還有差距,因此在過渡期內,《產品配方整體安全分析》(具體見示例1)可作為化妝品產品安全評估資料,用于保障化妝品的質量安全。
          一、《產品配方整體安全分析》的主要內容
          《產品配方整體安全分析》是根據《化妝品安全技術規范》(2015年版)、權威機構的評估結果、原料歷史使用濃度、化妝品監管部門公布的原料最高歷史使用量等不同證據類型,對產品配方進行分析以確定其安全性,在過渡期內可作為化妝品產品安全評估資料用于保障化妝品的質量安全。主要內容包括:
         ?。ㄒ唬┱?。
         ?。ǘ┊a品簡介。包括產品名稱、使用方法、日均使用量、駐留因子、暴露劑量等。
         ?。ㄈ┡浞椒治觯▋H針對于兒童產品)。
         ?。ㄋ模┡浞街懈鞒煞值陌踩u估。包括產品中所有配方成分的標準中文名稱、原料/成分在配方中的百分比、原料/成分風險評估情況等內容。
         ?。ㄎ澹┛赡艽嬖诘娘L險物質的安全評估。對產品可能含有的風險物質進行識別,并評估其安全性。
         ?。┌踩u估結論。
         ?。ㄆ撸┌踩u估人員簽名。
         ?。ò耍┌踩u估人員簡歷。
         ?。ň牛﹨⒖嘉墨I。
         ?。ㄊ└戒?/span>
          二、《產品配方整體安全分析》的證據類型
          《產品配方整體安全分析》是依據不同證據類型,按照以下順序依次對化妝品產品配方進行分析以確定其安全性。具體證據類型排序如下:
         ?。ㄒ唬痘瘖y品安全技術規范》中的限用組分、準用防腐劑、準用防曬劑、準用著色劑和準用染發劑列表中的原料。
         ?。ǘ﹪鴥韧鈾嗤C構[如世界衛生組織(WHO)、聯合國糧農組織(FAO)、歐盟消費者安全科學委員會(SCCS)、美國化妝品原料評估委員會(CIR)等]已公布的安全限量或結論[如:化妝品安全使用結論、日允許攝入量、日耐受劑量、參考劑量、一般認為安全物質(GRAS)等]、國際日用香精協會(IFRA)已發布的香料原料標準等。
         ?。ㄈ┰蠚v史使用濃度,是指原料在企業已上市(至少3年)的相同使用方法產品中的濃度。證明文件包括:1)國產特殊用途產品和進口產品遞交的注冊或備案配方(須與申報時提交配方一致);行政許可批件或備案憑證;以及產品上市證明文件;2)國產非特殊用途產品帶原料含量或可計算原料含量的生產記錄、工藝單、配料單;備案憑證;以及產品上市證明文件;3)不良反應監測情況說明。
         ?。ㄋ模┗瘖y品監管部門公布的原料最高歷史使用量。
          三、評估結論判定原則
         ?。ㄒ唬痘瘖y品安全技術規范》中有使用規定的原料,必須符合其使用要求。
         ?。ǘ嗤C構評估結論中所列的具有限制條件(如刺激性要求等)的原料,在采用該結論時應結合原料歷史使用濃度、毒理學測試或人體臨床測試結果,確保產品滿足相應限制要求。
         ?。ㄈ┲挥邢到y毒性評估結論的原料,如一般認為安全物質(GRAS)原料、具有長期安全食用史的原料等,在采用該證據時應結合產品或原料歷史使用濃度、毒理學測試結果或人體臨床測試結果,對產品刺激性等局部毒性進行評估。
         ?。ㄋ模┩惍a品配方中原料使用濃度應不高于原料歷史使用濃度或化妝品監管部門公布的原料最高歷史使用量。
         ?。ㄎ澹┩惍a品配方中原料使用濃度高于產品原料歷史使用濃度或化妝品監管部門公布的原料最高歷史使用量,應按照《化妝品安全評估技術導則》進行安全評估證明其安全性。
         ?。τ谄胀ɑ瘖y品,不同類型產品的原料歷史使用濃度可相互參考,暴露量高和接觸時間長的產品,可用于暴露量低和接觸時間短的產品評估,但需要從目標人群、使用部位和使用方式等方面充分說明其合理性。
         ?。ㄆ撸τ跓o法使用任一證據類型的原料和風險物質,應按照《化妝品安全評估技術導則》進行評估證明其安全性。
          為促進我國化妝品行業安全評價能力的逐步提升,積極鼓勵注冊人、備案人嚴格依據《化妝品安全評估技術導則》進行產品的安全評估,形成《產品安全評估報告》

        化妝品安全評估技術導則
        時間:2020-12-23 瀏覽量:0 關鍵詞:化妝品備案
          

        為保障化妝品使用安全,規范化妝品安全評估,指導開展相關工作,制定本導則。
          1.適用范圍
          本導則適用于化妝品原料和產品的安全評估。
          2.基本原則與要求
          2.1原料的安全性是化妝品產品安全的前提條件?;瘖y品原料的風險評估包括原料本身及可能帶入的風險物質;化妝品產品一般可認為是各種原料的組合,應基于所有原料和風險物質進行評估,如果確認某些原料之間存在化學和/或生物學等相互作用的,應該對其產生的風險物質進行評估。
          2.2化妝品安全評估應以現有科學數據和相關信息為基礎,遵循科學、公正、透明和個案分析的原則,在實施過程中應保證安全評估工作的獨立性。
          2.3化妝品安全評估引用的參考資料應為全文形式公開發表的技術報告、通告、專業書籍或學術論文,以及國際權威機構發布的數據或風險評估資料等;應用未公開發表的研究結果時,需經數據所有權方授權,并分析結果的科學性、準確性和可靠性等。
          2.4化妝品的安全評估工作由具有相應能力的安全評估人員按照本導則的要求進行評估,并出具評估報告。
          2.5化妝品注冊人、備案人應自行或委托專業機構開展安全評估。
          2.6化妝品的安全評估資料根據需要應當及時更新,保存期限不少于最后一批上市產品保質期結束以后10年。
          2.7化妝品安全評估報告結論不足以排除產品對人體健康存在風險的,應當采用毒理學試驗方法進行產品安全性評價。
          2.8化妝品安全評估人員開展安全評估時,以本導則作為參考依據,還應根據原料和產品的具體情況進行分析。
          2.9評估人員的簡歷應附在評估報告之后,簡歷內容應包括評估人員的教育經歷、化妝品相關從業經歷、專業培訓經歷等。
          3.化妝品安全評估人員的要求
          化妝品安全評估人員應符合以下要求:
          3.1具有醫學、藥學、化學或毒理學等化妝品質量安全相關專業知識,了解化妝品生產過程和質量安全控制要求,并具有5年以上相關專業從業經歷。
          3.2能夠查閱和分析化學、毒理學等相關文獻信息,分析、評估和解釋相關數據。
          3.3能夠公平、客觀的分析化妝品的安全性,在全面分析所有可獲得的數據和暴露條件的基礎上,開展安全評估工作。
          3.4能定期接受相應的專業培訓,學習安全評估的相關知識,了解和掌握新的安全評估理論、技術和方法,并用于實踐。
          4.風險評估程序
          化妝品原料和風險物質的風險評估程序分為以下四個步驟:
          4.1危害識別
          基于毒理學試驗、臨床研究、不良反應監測和人群流行病學研究等的結果,從原料和風險物質的物理、化學和毒理學特征來確定其是否對人體健康存在潛在危害。
          4.1.1健康危害效應
          根據產品的使用方法、暴露途徑等,確認原料和風險物質可能存在的健康危害效應,主要包括:
          (1)急性毒性:包括經口和經皮后產生的急性毒性效應。
          (2)刺激性/腐蝕性:包括皮膚和眼刺激性/腐蝕性效應。
          (3)致敏性:主要為皮膚致敏性。
          (4)光毒性:紫外線照射后產生的光刺激性。
          (5)光變態反應:重復接觸并在紫外線照射下引起的皮膚反應。
          (6)致突變性:包括基因突變和染色體畸變效應等。
          (7)重復劑量毒性:連續暴露后對組織和靶器官所產生的功能性和/或器質性改變。
          (8)致畸性:在胚胎發育期引起胎仔永久性結構和功能異常的作用。
          (9)生殖和發育毒性:對親代的生殖功能及對子代發育過程的有害作用。
          (10)慢性毒性/致癌性:正常生命周期大部分時間暴露后所產生的毒性效應及引起腫瘤的可能性。
          (11)其他:有吸入暴露可能時,需考慮吸入暴露引起的健康危害效應。
          4.1.2危害識別
          (1)按照我國現行的《化妝品安全技術規范》(以下簡稱《規范》)或國際上通用的毒理學試驗結果的判定原則對化妝品原料和風險物質的急性毒性、皮膚刺激性/腐蝕性、眼刺激性/腐蝕性、致敏性、光毒性、光變態反應、致突變性、重復劑量毒性、致畸性、生殖和發育毒性、慢性毒性/致癌性等毒性特征進行判定,確定原料和風險物質的主要毒性特征及程度。
          (2)根據所提供的化妝品原料和風險物質的人群流行病學調查、人群監測以及臨床不良事件報告等相關資料,判定該原料和風險物質可能對人體產生的健康危害效應。
          (3)在對危害識別進行判定時,還應考慮到原料的純度和穩定性、其可能與終產品中其它組分發生的反應以及透皮吸收的能力等,同時還應考慮到原料和生產過程中不可避免帶入的風險物質的健康危害效應等。
          (4)對可能有吸入暴露風險的產品,如噴霧產品,應評估其吸入暴露對人體可能產生的健康危害效應。
          (5)對于復配原料,應對原料本身和/或每種組分的危害效應進行識別。
          4.2劑量反應關系評估
          用于確定原料和風險物質的毒性反應與暴露劑量之間的關系。對有閾值效應的原料和風險物質,需獲得未觀察到有害作用的劑量(No Observed Adverse Effect Level,NOAEL),如果不能得到NOAEL的,則采用其觀察到有害作用的最低劑量(Lowest Observed Adverse Effect Level,LOAEL)。但用LOAEL值計算安全邊際值(Margin of Safety,MoS)時,應增加相應的不確定因子(一般為3倍)。對于無閾值的致癌物而言,用劑量描述參數T25等來確定。對于具有潛在致敏風險的原料和風險物質,還需通過預期無誘導致敏劑量(No Expected Sensitization Induction Level,NESIL)來評估其致敏性。
          4.2.1有閾值原料的劑量反應關系評估,需確定原料的NOAEL值。
          當選擇NOAEL計算安全系數時,應選擇來自重復劑量毒性試驗的數據,如90天經口毒性試驗、慢性毒性/致癌試驗、致畸試驗、生殖和發育毒性試驗等,還應該考慮該值獲得的試驗條件與被評估物質使用條件和品種敏感度的相關性。如果選擇28天經口毒性試驗數據時,應增加相應的不確定因子(一般為3倍)。
          也可用基準劑量(Benchmark Dose,BMD)值進行安全評估。
          4.2.2對于無閾值原料的致癌性,可通過劑量描述參數T25等來進行劑量反應關系評估。
          4.2.3對于可能存在致敏風險的原料或風險物質,可通過NESIL進行安全評估。
          4.3暴露評估
          指通過對化妝品原料和風險物質暴露于人體的部位、濃度、頻率以及持續時間等的評估,確定其暴露水平。
          4.3.1進行暴露評估時,應考慮含該原料或風險物質產品的使用部位、使用量、濃度、使用頻率以及持續時間等因素,具體包括:
          (1)用于化妝品中的類別。
          (2)暴露部位或途徑:皮膚、粘膜暴露,以及可能的吸入暴露。
          (3)暴露頻率:包括間隔使用或每天使用的次數等。
          (4)暴露持續時間:包括駐留或用后清洗等。
          (5)暴露量:包括每次使用量及每日使用總量等。
          (6)濃度:在產品中的濃度。
          (7)透皮吸收率。
          (8)暴露對象的特殊性:如兒童、孕婦、哺乳期婦女等。
          4.3.2全身暴露量(Systemic Exposure Dosage,SED)的計算
          (1)如果暴露是以每次使用經皮吸收μg/cm2時,根據使用面積,按以下公式計算:
          其中:
          SED:全身暴露量(mg/kg?bw/day)
          DAa:經皮吸收量(μg/cm2),每平方厘米所吸收的原料或風險物質的量,測試條件應該和產品的實際使用條件一致
          SSA:暴露于化妝品的皮膚表面積(cm2
          F:產品的日使用次數(day-1
          BW:默認的人體體重(60kg)
          (2)如果經皮吸收率是以百分比形式給予時,根據使用量,按以下公式計算:
          其中:
          SED:全身暴露量(mg/kg?bw/day)
          A:以單位體重計的化妝品每天使用量(mg/kg?bw/day)
          C:在產品中的濃度(%)
          DAp:經皮吸收率(%)。在無透皮吸收數據時,吸收率以100%計;若當原料分子量﹥500道爾頓,高度電離,且脂水分配系數Log Pow≤-1或≥4,熔點>200℃時,吸收率取10%。吸收率不以100%計時,需提供有關情況說明。
          暴露量計算時還應考慮其他暴露途徑的可能性(如吸入、食用等);必要時應考慮除化妝品外其他可能來源(如:食品和環境等)的暴露情況。
          4.4風險特征描述
          指化妝品原料和風險物質對人體健康造成損害的可能性和損害程度??赏ㄟ^計算安全邊際值、劑量描述參數T25、國際公認的致癌評估導則或預期無誘導致敏劑量等方式進行描述。
          4.4.1有閾值原料和風險物質的風險特征描述
          對于有閾值的化合物,通常通過計算其安全邊際進行評估。計算公式為:
          其中:
          MoS:安全邊際
          NOAEL:未觀察到有害作用的劑量
          SED:全身暴露量(mg/kg?bw/day)
          在通常情況下,當MoS≥100時,可以判定是安全的。
          如化妝品原料或風險物質的MoS<100,則認為其具有一定的風險性,原則上不允許使用。對于特殊使用方式的原料如染發劑,當MoS值小于100時,需進一步進行評估。
          100是指默認的不確定因子(UF),由種間差異10和種內差異10相乘所得,如有毒代動力學等數據,應考慮進行調整。如果毒理學數據質量存在缺陷,應適當增加不確定因子。
          4.4.2無閾值原料的風險特征描述
          對于無閾值的原料和風險物質,可通過計算其終生致癌風險度(Lifetime Cancer Risk,LCR)進行風險程度的評估。計算如下:
          (1)首先按照以下公式將動物試驗獲得的T25轉換成人T25(HT25):
          式中:
          T25:對自發腫瘤發生率進行校正后,25%的實驗動物的某部位有發生腫瘤的劑量。
          HT25:由T25轉換的人T25
          BW:體重kg(默認的成人體重為60kg)
          (2)根據計算得出的HT25以及暴露量按以下公式計算終生致癌風險:
          式中:
          LCR:終生致癌風險
          SED:終生每日暴露平均劑量(mg/kg?bw/day)
          如果該原料或風險物質的終生致癌風險度<10-6,則認為其引起癌癥的風險性較低,可以安全使用。
          如果該原料或風險物質的終生致癌風險度≥10-6,則認為其引起癌癥的風險性較高,應對其使用的安全性予以關注。
          4.4.3致敏性風險特征描述
          對于潛在致敏風險的原料和風險物質,可按以下公式通過預期無誘導致敏劑量計算得出AEL。
          式中:
          AEL:可接受暴露水平(μg/cm2
          NESIL:預期無誘導致敏劑量(μg/cm2
          SAF:致敏評估因子,根據個體差異、產品類型、使用部位、使用頻率/持續時間等,確定恰當的致敏評估因子。
          當AEL低于消費者暴露水平時,認為其引起致敏性的風險較高,應對其使用的安全性予以關注。
          5.毒理學研究
          通過一系列毒理學試驗,測定化妝品原料和風險物質的毒理學情況,將其作為危害識別的一部分,也是化妝品安全評估的基礎。毒理學試驗首選《規范》收錄的方法,選用其他國內外權威機構發布的毒理學試驗方法時,應提供所采用方法的來源、與《規范》中方法相關性等信息。
          5.1急性毒性
          包括急性經口和/或經皮試驗等。急性毒性試驗可提供短時間染毒對健康危害的信息。試驗結果可作為化妝品原料和風險物質毒性分級和標簽標識以及確定重復毒性試驗和其它毒理學試驗劑量的依據。
          5.2刺激性/腐蝕性
          包括皮膚和/或眼睛的刺激性/腐蝕性試驗。確定和評價原料和風險物質對皮膚局部或眼睛是否有刺激作用或腐蝕作用及其程度。
          5.3皮膚致敏性
          皮膚變態反應試驗確定重復接觸化妝品原料和風險物質是否可引起變態反應及其程度。
          5.4皮膚光毒性
          皮膚光毒性試驗評價化妝品原料和風險物質引起皮膚光毒性的可能性。
          5.5皮膚光變態反應
          皮膚光變態反應試驗可評估重復接觸化妝品原料和風險物質,并在紫外照射下引起皮膚光變態反應的可能性。
          5.6致突變性/遺傳毒性
          評價化妝品原料和風險物質引起遺傳毒性的可能性,至少應包括一項基因突變試驗和一項染色體畸變試驗資料。
          5.7重復劑量毒性
          包括重復劑量經口和/或經皮毒性試驗。
          通過重復劑量經口毒性試驗不僅可獲得一定時期內反復接觸受試物后引起的健康效應、受試物作用靶器官和受試物體內蓄積能力資料,并可估計接觸的無有害作用水平,后者可用于選擇和確定慢性試驗的接觸水平和初步計算人群接觸的安全性水平。
          通過重復劑量經皮毒性試驗不僅可獲得在一定時期內反復接觸受試物后可能引起的健康影響資料,而且為評價受試物經皮滲透性、作用靶器官和慢性皮膚毒性試驗劑量選擇提供依據。
          5.8致畸性:致畸試驗用于檢測妊娠動物接觸化妝品原料和風險物質后引起胎鼠畸形的可能性。
          5.9生殖和發育毒性
          生殖和發育毒性檢測妊娠動物接觸化妝品原料和風險物質后引起子代發育異常和親代生殖功能損害的可能性。
          5.10慢性毒性/致癌性
          慢性毒性試驗是使動物長期地以一定方式接觸受試物而引起毒性反應的試驗。當某種化學物質經短期篩選試驗預測具有潛在致癌性,或其化學結構與某種已知致癌劑十分相近時,需用致癌性試驗進一步驗證。
          5.11毒代動力學
          毒代動力學試驗是定量地研究在毒性劑量下原料和風險物質在動物體內的吸收、分布、代謝、排泄過程和特點,進而探討其毒性的發生和發展的規律,了解其在動物體內的分布及其靶器官。同時了解不同物種在動力學方面的差異可以為從動物實驗結果外推到人時的不確定因子(UF)提供理論支持。
          原料和風險物質經過皮膚吸收后,其代謝轉化可能會對其潛在毒性、體內分布和排泄造成重要影響。因此,在特定情況下,需要實施體內或體外生物轉化研究,以證明或排除某些不良反應。
          5.12透皮吸收
          原料和風險物質的透皮吸收試驗,可采用國際通用的透皮吸收試驗方法獲取相應的數據。重均分子量大于1000道爾頓,且分子量小于1000道爾頓的低聚體含量少于10%,結構和性質穩定的聚合物,可不考慮透皮吸收。
          5.13其它毒理學試驗資料:有經呼吸道吸收可能時,需提供吸入毒性試驗資料;必要時可提供其它有助于表明原料和風險物質毒性的毒理學試驗資料。
          5.14人群安全性試驗資料
          包括人體安全性試驗資料和人群流行病學資料。
          人群流行病學資料包括人群流行病學調查、人群監測以及臨床不良事件報告、事故報告等。
          6.化妝品原料的風險評估
          6.1風險評估原則
          6.1.1按照風險評估程序對化妝品原料和其可能存在的風險物質進行風險評估,保障原料使用的安全性。
          6.1.2使用《規范》中的限用組分、準用防腐劑、準用防曬劑、準用著色劑和準用染發劑列表中的原料應滿足規范要求。
          6.1.3凡國際權威化妝品安全評估機構已公布評估結論的原料,需對相關評估資料進行分析,在符合我國化妝品相關法規規定的情況下,可采用相關評估結論。如不同的權威機構評估結果不一致時,根據數據的可靠性和相關性,科學合理的采用相關評估結論。
          6.1.4凡世界衛生組織(WHO)、聯合國糧農組織(FAO)、經濟合作與發展組織(OECD)等權威機構已公布安全限量(如:每日允許攝入量(Acceptable Daily Intake,ADI)、每日耐受劑量(Tolerable Daily Intake,TDI)、參考劑量(Reference Dose,RfD)等)或結論(如一般認為安全物質(GRAS)、具有悠久食用歷史)的原料,需對相關資料進行分析,在符合我國化妝品相關法規規定的情況下,可采用相關結論。如缺少局部毒性資料,需對其局部毒性另行進行風險評估。如不同的權威機構評估結果不一致時,根據數據的可靠性和相關性,科學合理的采用相關評估結論。
          6.1.5如香精符合國際日用香料協會(IFRA)標準,需對相關評估資料進行分析,在符合我國化妝品相關法規規定的情況下,可采用相關評估結論。
          6.1.6對于化學結構明確,且不包含致癌警告結構的原料或風險物質,含量較低且缺乏系統毒理學研究數據時,可參考使用毒理學關注閾值(Threshold of Toxicological Concern,TTC)等方法進行風險評價,但該方法不適用于金屬或金屬化合物、強致癌物(如黃曲霉毒素、亞硝基化合物、聯苯胺類和肼等)、蛋白質、類固醇、高分子質量的物質、有很強生物蓄積性物質以及放射性化學物質和化學結構未知的化學混合物等。
          6.1.7對于缺乏系統毒理學研究數據的非功效成分或風險物質,可參考使用分組/交叉參照(Grouping/Read Across)進行風險評估。所參照的化學物與該原料或風險物質有相似的化學結構,相同的代謝途徑和化學/生物反應性,其中結構相似性表現在:①各化學物質具有相同的官能團(如醛類、環氧化物、酯類、特殊金屬離子物質);②各化學物質具有相同的組分或被歸為相同的危害級別,具有相似的碳鏈長度;③各化學物質在結構上(如碳鏈長度)呈現遞增或保持不變的特征,這種特征可以通過觀察各化學物質的理化特性得到;④各化學物質由于結構的相似性,通過化學物質或生物作用后,具有相同的前驅體或降解產物可能性。
          6.1.8根據原料理化特性、定量構效關系、毒理學資料、使用歷史、臨床研究、人群流行病學調查以及類似化合物的毒性等資料情況,可增加或減免毒理學終點的評估。
          6.2化妝品原料的理化性質
          原料的理化性質可用于預測特定的毒理學特性。根據產品配方,逐一掌握所用原料的理化性質信息。一般包括以下內容:
          6.2.1原料的名稱
          包括通用名稱、商品名稱、INCI名稱、標準中文名稱、CAS號、EINCES號等。
          6.2.2物理狀態
          如固體、液體、揮發性氣體等。
          6.2.3分子結構式和相對分子量
          對于復配原料,必須說明每個組成成分的分子結構式和相對分子量。
          6.2.4化學特性和純度
          應說明表征化學特性時使用的技術條件(紫外光譜或紅外光譜、核磁、質譜、元素分析等)以及檢測結果等。
          應明確原料的純度以及測定方法,并驗證分析方法的有效性。
          在理化試驗和毒性試驗中使用的原料必須與終產品中使用的原料質量規格相同。
          6.2.5雜質/殘留物
          除了物質的純度以外,還必須說明可能存在的雜質/殘留物的濃度或含量。
          6.2.6溶解度
          應說明原料在水中和/或任何其他相關有機溶劑的溶解度。
          6.2.7分配系數(Log Pow)
          應說明分配系數。對于其計算值,應說明計算方法。
          6.2.8其他相關的理化指標
          如對于可吸收紫外線的成分,應說明化合物的紫外線吸收的波長及紫外線吸收光譜。
          6.2.9均質性和穩定性
          應說明試驗條件下檢測原料時使用的試驗溶液的均質性。
          應說明試驗條件下原料的穩定性和儲存條件。
          6.2.10 UV-VIS吸收光譜
          基于原料的結構,應提供UV-VIS吸收光譜。
          6.2.11異構體組成
          原料存在異構體時,各相關異構體也應進行風險評估。
          6.2.12功能和用途
          該原料擬用或已用于化妝品中的使用目的、化妝品中的最高濃度等。如果化妝品原料用于噴霧產品,應該明確提及吸入暴露的可能,并且應考慮吸入暴露的健康危害效應。
          此外,此原料作為其他用途(例如消費產品,工業產品)時,所用濃度也應盡可能描述。
          6.3礦物、動物、植物、生物技術來源的原料
          6.3.1.礦物來源的原料,應包括以下內容:
          (1)原料來源;
          (2)制備工藝:物理加工、化學修飾、純化方法及凈化方法等;
          (3)特征性組成要素:特征性成分(%);
          (4)組成成分的理化特性;
          (5)微生物情況;
          (6)防腐劑和/或其它添加劑。
          6.3.2動物來源的原料,應包括以下內容:
          (1)物種來源(牛、羊、甲殼動物等)、物種通用名稱、種屬名稱包括物種、屬、科及使用的器官組織(胎盤、血清、軟骨等);
          (2)原產國;
          (3)制備過程:萃取條件、水解類型、純化方法等;
          (4)特征性成分含量;
          (5)形態:粉末、溶液、懸浮液等;
          (6)特征性組成要素:特征性的氨基酸、總氮、多糖等;
          (7)理化特性;
          (8)微生物情況(包括病毒性污染);
          (9)防腐劑和/或其它添加劑。
          6.3.3植物來源的原料,應包括以下信息:
          (1)植物的通用名稱;
          (2)種屬名稱包括物種、屬、科;
          (3)所用植物的部分;
          (4)感官描述:粉末、液態、色彩、氣味等;
          (5)形態解剖學描述;
          (6)自然生態和地理分布;
          (7)植物的來源包括地理來源以及是否栽培或野生;
          (8)具體制備過程:收集、洗滌、干燥、萃取等;
          (9)儲存條件;
          (10)特征性組成要素:特征性成分;
          (11)理化特性;
          (12)微生物情況包括真菌感染;
          (13)農藥、重金屬殘留等;
          (14)防腐劑和/或其它添加劑;
          (15)如果是提取液,應說明包含的溶劑和有效成分的含量。
          6.3.4生物技術來源的原料,應包括以下內容:
          (1)制備過程;
          (2)所用的生物描述:供體生物、受體生物、修飾微生物;
          (3)宿主致病性;
          (4)毒性成分包括生物代謝物、產生的毒素等;
          (5)理化特性;
          (6)微生物質量控制措施;
          (7)防腐劑和/或其它添加劑。
          對于特殊生物技術來源的原料,其中經修飾的微生物或潛在的毒性物質不能徹底去除的,需提供數據予以說明。
          6.4香精香料
          香精香料應符合我國相關國家標準或國際日用香料協會(IFRA)標準,此外,還應包括以下內容:
          6.4.1天然來源的成分在香料混合物中的半定量濃度(即,<0.1%;0.1%至<1%,1%至<5%,5%至<10%,10%至<20%,20%及以上)。?
          6.4.2對于天然原料,應具有以下信息
          (1)該批次天然原料的組分分析;
          (2)天然原料中組分的最高含量水平,應考慮到批間差異;
          (3)應明確說明使用了最大濃度化合物的化妝品類型。
          7.化妝品產品的安全評估
          7.1評價原則
          7.1.1化妝品產品的安全評估應以暴露為導向,結合產品的使用方式、使用部位、使用量、殘留等暴露水平,對化妝品產品進行安全評估,以確保產品安全性。
          7.1.2按照4.風險評估程序對化妝品中的各原料和風險物質進行風險評估。使用《規范》中的限用組分、準用防腐劑、準用防曬劑、準用著色劑和準用染發劑列表中的原料、有限制要求的風險物質應滿足規范要求;國外權威機構已建立相關限量值或已有相關評估結論的原料和風險物質,可采用其風險評估結論,如不同的權威機構的限量值或評估結果不一致時,根據數據的可靠性和相關性,科學合理的采用相關評估結論。
          7.1.3完成化妝品產品的安全評估后,可以在滿足倫理要求的前提下,通過人體皮膚斑貼試驗或人體試用試驗,進一步排除化妝品產品的皮膚不良反應。
          7.1.4配方相似、種類相同,且系列名稱相同產品,在配方之間的差異不影響產品安全性的前提下,可以參考已有的資料和數據,只對調整組分進行評估。
          7.1.5如果產品配方中兩種或兩種以上的原料,其可能產生系統毒性的作用機制相同,必要時應考慮原料的累積暴露,并進行具體的個案分析。
          7.1.6如果產品中所含原料還可能來源于除該類化妝品外的其他產品,如:化妝品、食品、環境等時,在計算安全邊際時應考慮累積暴露,并進行具體分析。
          7.1.7應針對每個產品編寫安全評估報告,妥善保存,及時補充上市后的安全資料。
          7.2產品理化穩定性評價
          7.2.1對于上市的每個批次的化妝品產品,應結合產品的具體情況評價相關理化指標,一般包括以下參數:
          (1)物理狀態;
          (2)劑型(乳液、粉等);
          (3)感官特性(顏色、氣味等);
          (4)pH值(在...℃條件下);
          (5)粘度(在...℃條件下);
          (6)根據具體需要的其他方面。
          7.2.2確認原料之間是否存在化學和/或生物學相互作用,并考慮相互作用產生的潛在安全風險。如存在潛在安全風險的,應當結合相關文獻研究資料或理化實驗數據,進行風險評估。
          7.2.3對與內容物接觸容器或載體的物理穩定性以及與產品的相容性進行風險評估。
          可參考包裝或載體供應商的安全資料或安全聲明等資料,對容器的穩定性進行風險評估。
          7.2.4對配方體系近似,包裝材質相同的化妝品,可根據已有的資料和實驗數據對理化穩定性開展風險評估工作,但需闡明理由,說明情況。
          7.3產品微生物學評估
          7.3.1化妝品微生物污染通常來源于原料帶入,產品制備和灌裝過程,以及消費者使用環節。兒童用化妝品、眼部/口唇化妝品,應當對微生物污染予以特別關注。
          7.3.2對于正在研發中的化妝品,可按照化妝品防腐效能評價方法操作程序(見附錄3)對其防腐體系的有效性進行評價。
          7.3.3對于防腐體系相同且配方近似的產品,可參考已有的資料和實驗數據進行產品安全性評價。根據產品特性,屬于不易受微生物污染的產品,如乙醇含量>20%(體積)、以有機溶劑為主、高/低pH值(≥10或≤3)、一次性或包裝不能開啟等類型的產品,可不進行微生物挑戰試驗,但化妝品安全性評估人員應就相關情況予以說明。
          7.4產品上市后的安全監測
          7.4.1對上市后產品的安全性進行監測、記錄和歸檔。包括正常使用和不當使用時發生的不良反應,消費者投訴以及后續隨訪等。
          7.4.2如上市產品出現下列情況,需重新評估產品的安全性:
          (1)上市產品所用原料在毒理學上有新的發現,且會影響現有風險評估結果的;
          (2)上市產品的原料質量規格發生足以引起現有風險評估結果變化的;
          (3)上市產品不良反應出現連續、呈明顯增加趨勢,或出現了嚴重不良反應的;
          (4)其他影響產品質量安全的情況。
          7.5兒童化妝品評估要求
          7.5.1進行兒童化妝品評估時,在危害識別、暴露量計算等方面,應結合兒童生理特點。
          7.5.2應明確其配方設計的原則,并對配方使用原料的必要性進行說明,特別是香精、著色劑、防腐劑及表面活性劑等原料。
          7.5.3原則上不允許使用以祛斑美白、祛痘、脫毛、除臭、去屑、防脫發、染發、燙發為目的的功效成分,如因其他目的使用時,需對其使用的必要性及針對兒童產品使用的安全性進行評價。
          7.5.4應選用有一定安全使用歷史的化妝品原料,不鼓勵使用基因技術、納米技術等新技術制備的原料,如無替代原料必須使用時,需說明原因,并針對兒童產品使用的安全性進行評價。
          8.安全評估報告
          8.1化妝品原料的風險評估報告
          化妝品原料的風險評估報告,其通常包括摘要、原料理化性質、風險評估過程、風險評估結果分析、風險控制措施或建議、風險評估結論、證明性資料、評估人員簽名及資質證明等內容。
          參考格式詳見附錄1。
          8.2化妝品產品的安全評估報告
          化妝品產品的安全評估報告通常包括安全評估摘要、產品簡介、產品配方、配方中各成分的安全評估、可能存在的風險物質評估、風險控制措施或建議、安全評估結論、安全評估人員簽名及簡歷、參考文獻和附錄等內容。
          參考格式詳見附錄2。
          9.說明
          本導則所列條款為化妝品安全評估中所涉及的全部內容,具體進行產品的評估時,評估人員需參照本導則結合產品的實際情況進行評估。
          10.術語和釋義
          下列術語和釋義適用于本導則。
          10.1危害(Hazard)
          原料或風險物質在暴露情況下對人體產生不良影響的屬性。
          10.2風險(Risk)
          暴露條件下,原料或風險物質對使用者產生有害作用的可能性及強度的定量和定性估計。
          10.3劑量(Dose)
          直接與機體的吸收部位(消化道、粘膜、皮膚等)接觸,可供吸收的量,通常以mg/kg?bw表示。
          10.4未觀察到有害作用的劑量(No Observed Adverse Effect Level,NOAEL)
          在規定的試驗條件下,用現有的技術手段或檢測指標未觀察到任何與受試物有關的毒性作用的最大劑量。
          10.5觀察到有害作用的最低劑量(Lowest Observed Adverse Effect Level,LOAEL)
          在規定的試驗條件下,受試物引起實驗動物組織形態、功能、生長發育等有害效應的最低劑量。
          10.6基準劑量(Benchmark Dose,BMD)
          一種物質引起某種特定的、較低健康風險發生率(一般在1%~10%之間)的劑量。
          10.7有閾值化學物質(Threshold Compounds)
          在一定的暴露劑量以下,對動物或人不發生有害作用的化學物質,包括非致癌物和非遺傳毒性的致癌物。
          10.8無閾值化學物質(Non-Threshold Compounds)
          多為遺傳毒性的致癌物,是已知或假設其作用是無閾值的,即已知或假設大于零的所有劑量都可以誘導出有害作用的化合物。
          10.9全身暴露量(Systemic Exposure Dosage,SED)
          通過各種暴露途徑進入體循環的化學物質的預計量。通常以mg/kg?bw/day表示。
          10.10安全邊際(Margin of Safety,MoS)
          從重復劑量毒性試驗得到的NOAEL與預期的全身暴露量之間的比值。
          10.11致癌的可接受風險度(Acceptable Risk of Cancer)
          能夠為社會公認并能為公眾接受的終生致癌風險概率,通常應小于10-6,可因時間、地點、條件和公眾的接受能力而不同。
          10.12 T25
          對自發腫瘤發生率進行校正后,引起25%的實驗動物出現腫瘤的劑量。
          10.13每日允許攝入量(Acceptable Daily Intake,ADI)
          是指人終生每日從食物或飲水中攝入某種化學物質,對健康無任何已知不良效應的劑量。
          10.14每日耐受劑量(Tolerable Daily Intake,TDI)
          是指人終生每日攝入某種物質,對健康無任何已知不良效應的劑量。
          10.15參考劑量(Reference Dose,RfD)
          環境介質(空氣、水、土壤、食品等)中化學物質的日平均接觸劑量的估計值,人群(包括敏感亞群)在終生接觸該劑量水平下,預期一生中發生非致癌或非致突變有害效應的危險度可接受或可忽略。
          10.16預期無誘導皮膚過敏的劑量水平(No Expected Sensitization Induction Level,簡稱:NESIL)
          不產生誘導致敏效應的最高劑量或濃度。
          10.17毒理學關注閾值(Threshold of Toxicological Concern,TTC)
          化學品暴露閾值,在該暴露水平下,預計不存在危害人類健康的風險。

          附錄1
          化妝品產品的安全評估報告  題目:(原料名稱)安全評估報告  公司名稱:************************  公司地址:************************  評估單位:************************  評估人:************************  評估日期:********年*****月*****日  一、安全評估摘要:
          **為**(使用方法、劑型等)產品,使用目的**,依據《化妝品安全評估導則》,對產品中的**、**(具體原料名稱),**、**(具體風險物質名稱)進行安全評估,以及……(其他安全資料)。結果顯示,該產品在正常、合理及可預見的使用情況下不會對人體健康造成危害。
          二、產品簡介:
          1.產品名稱:配方中各成分的安全評估、可能存在的風險物質評估、風險控制措施或建議、安全評估結論、安全評估人員簽名及簡歷、參考文獻和附錄
          2.產品使用目的及使用方式
          3.日均使用量(g/day):
          4.駐留因子:
          5.其他:
          三、產品配方
          四、配方設計原則(僅針對兒童化妝品)
          五、配方中各成分的安全評估:
          1.危害識別:
          一般包括:
          (1)急性毒性
          (2)刺激性/腐蝕性
          (3)皮膚致敏性
          (4)皮膚光毒性
          (5)光變態反應
          (6)致突變性/遺傳毒性
          (7)重復劑量毒性
          (8)發育和生殖毒性
          (9)慢性毒性/致癌性
          (10)毒代動力學
          (11)人群安全資料
          2.劑量反應關系評估:
          3.暴露評估:
          4.風險特征描述:
          六、可能存在的風險物質評估
          七、風險控制措施或建議:(如警示用語、使用方法)
          八、安全評估結論:(一般包括產品理化穩定性評估結論;產品微生物穩定性評估結論;人體安全數據,包括:臨床數據、消費者使用調查、不良反應記錄等。檢測結論,各原料的評估結論)
          九、安全評估人員簽名
          十、安全評估人員資質證明(簡歷)
          十一、參考文獻
          十二、附錄,包括檢測報告、涉及的原料質量規格證明等。

          附錄3
          化妝品安全評估操作實施指南  為保障化妝品質量安全,做好化妝品安全評估工作,促進行業安全評估能力穩步提升,根據《化妝品監督管理條例》和《化妝品安全評估技術導則》等有關規定,結合化妝品行業現狀,制定此操作指南。
          與歐美發達國家相比,我國化妝品行業整體安全評價水平還有差距,因此在過渡期內,《產品配方整體安全分析》(具體見示例1)可作為化妝品產品安全評估資料,用于保障化妝品的質量安全。
          一、《產品配方整體安全分析》的主要內容
          《產品配方整體安全分析》是根據《化妝品安全技術規范》(2015年版)、權威機構的評估結果、原料歷史使用濃度、化妝品監管部門公布的原料最高歷史使用量等不同證據類型,對產品配方進行分析以確定其安全性,在過渡期內可作為化妝品產品安全評估資料用于保障化妝品的質量安全。主要內容包括:
         ?。ㄒ唬┱?。
         ?。ǘ┊a品簡介。包括產品名稱、使用方法、日均使用量、駐留因子、暴露劑量等。
         ?。ㄈ┡浞椒治觯▋H針對于兒童產品)。
         ?。ㄋ模┡浞街懈鞒煞值陌踩u估。包括產品中所有配方成分的標準中文名稱、原料/成分在配方中的百分比、原料/成分風險評估情況等內容。
         ?。ㄎ澹┛赡艽嬖诘娘L險物質的安全評估。對產品可能含有的風險物質進行識別,并評估其安全性。
         ?。┌踩u估結論。
         ?。ㄆ撸┌踩u估人員簽名。
         ?。ò耍┌踩u估人員簡歷。
         ?。ň牛﹨⒖嘉墨I。
         ?。ㄊ└戒?/span>
          二、《產品配方整體安全分析》的證據類型
          《產品配方整體安全分析》是依據不同證據類型,按照以下順序依次對化妝品產品配方進行分析以確定其安全性。具體證據類型排序如下:
         ?。ㄒ唬痘瘖y品安全技術規范》中的限用組分、準用防腐劑、準用防曬劑、準用著色劑和準用染發劑列表中的原料。
         ?。ǘ﹪鴥韧鈾嗤C構[如世界衛生組織(WHO)、聯合國糧農組織(FAO)、歐盟消費者安全科學委員會(SCCS)、美國化妝品原料評估委員會(CIR)等]已公布的安全限量或結論[如:化妝品安全使用結論、日允許攝入量、日耐受劑量、參考劑量、一般認為安全物質(GRAS)等]、國際日用香精協會(IFRA)已發布的香料原料標準等。
         ?。ㄈ┰蠚v史使用濃度,是指原料在企業已上市(至少3年)的相同使用方法產品中的濃度。證明文件包括:1)國產特殊用途產品和進口產品遞交的注冊或備案配方(須與申報時提交配方一致);行政許可批件或備案憑證;以及產品上市證明文件;2)國產非特殊用途產品帶原料含量或可計算原料含量的生產記錄、工藝單、配料單;備案憑證;以及產品上市證明文件;3)不良反應監測情況說明。
         ?。ㄋ模┗瘖y品監管部門公布的原料最高歷史使用量。
          三、評估結論判定原則
         ?。ㄒ唬痘瘖y品安全技術規范》中有使用規定的原料,必須符合其使用要求。
         ?。ǘ嗤C構評估結論中所列的具有限制條件(如刺激性要求等)的原料,在采用該結論時應結合原料歷史使用濃度、毒理學測試或人體臨床測試結果,確保產品滿足相應限制要求。
         ?。ㄈ┲挥邢到y毒性評估結論的原料,如一般認為安全物質(GRAS)原料、具有長期安全食用史的原料等,在采用該證據時應結合產品或原料歷史使用濃度、毒理學測試結果或人體臨床測試結果,對產品刺激性等局部毒性進行評估。
         ?。ㄋ模┩惍a品配方中原料使用濃度應不高于原料歷史使用濃度或化妝品監管部門公布的原料最高歷史使用量。
         ?。ㄎ澹┩惍a品配方中原料使用濃度高于產品原料歷史使用濃度或化妝品監管部門公布的原料最高歷史使用量,應按照《化妝品安全評估技術導則》進行安全評估證明其安全性。
         ?。τ谄胀ɑ瘖y品,不同類型產品的原料歷史使用濃度可相互參考,暴露量高和接觸時間長的產品,可用于暴露量低和接觸時間短的產品評估,但需要從目標人群、使用部位和使用方式等方面充分說明其合理性。
         ?。ㄆ撸τ跓o法使用任一證據類型的原料和風險物質,應按照《化妝品安全評估技術導則》進行評估證明其安全性。
          為促進我國化妝品行業安全評價能力的逐步提升,積極鼓勵注冊人、備案人嚴格依據《化妝品安全評估技術導則》進行產品的安全評估,形成《產品安全評估報告》

        化妝品安全評估技術導則
        時間:2020-12-23 瀏覽量:0 關鍵詞:化妝品備案
          

        為保障化妝品使用安全,規范化妝品安全評估,指導開展相關工作,制定本導則。
          1.適用范圍
          本導則適用于化妝品原料和產品的安全評估。
          2.基本原則與要求
          2.1原料的安全性是化妝品產品安全的前提條件?;瘖y品原料的風險評估包括原料本身及可能帶入的風險物質;化妝品產品一般可認為是各種原料的組合,應基于所有原料和風險物質進行評估,如果確認某些原料之間存在化學和/或生物學等相互作用的,應該對其產生的風險物質進行評估。
          2.2化妝品安全評估應以現有科學數據和相關信息為基礎,遵循科學、公正、透明和個案分析的原則,在實施過程中應保證安全評估工作的獨立性。
          2.3化妝品安全評估引用的參考資料應為全文形式公開發表的技術報告、通告、專業書籍或學術論文,以及國際權威機構發布的數據或風險評估資料等;應用未公開發表的研究結果時,需經數據所有權方授權,并分析結果的科學性、準確性和可靠性等。
          2.4化妝品的安全評估工作由具有相應能力的安全評估人員按照本導則的要求進行評估,并出具評估報告。
          2.5化妝品注冊人、備案人應自行或委托專業機構開展安全評估。
          2.6化妝品的安全評估資料根據需要應當及時更新,保存期限不少于最后一批上市產品保質期結束以后10年。
          2.7化妝品安全評估報告結論不足以排除產品對人體健康存在風險的,應當采用毒理學試驗方法進行產品安全性評價。
          2.8化妝品安全評估人員開展安全評估時,以本導則作為參考依據,還應根據原料和產品的具體情況進行分析。
          2.9評估人員的簡歷應附在評估報告之后,簡歷內容應包括評估人員的教育經歷、化妝品相關從業經歷、專業培訓經歷等。
          3.化妝品安全評估人員的要求
          化妝品安全評估人員應符合以下要求:
          3.1具有醫學、藥學、化學或毒理學等化妝品質量安全相關專業知識,了解化妝品生產過程和質量安全控制要求,并具有5年以上相關專業從業經歷。
          3.2能夠查閱和分析化學、毒理學等相關文獻信息,分析、評估和解釋相關數據。
          3.3能夠公平、客觀的分析化妝品的安全性,在全面分析所有可獲得的數據和暴露條件的基礎上,開展安全評估工作。
          3.4能定期接受相應的專業培訓,學習安全評估的相關知識,了解和掌握新的安全評估理論、技術和方法,并用于實踐。
          4.風險評估程序
          化妝品原料和風險物質的風險評估程序分為以下四個步驟:
          4.1危害識別
          基于毒理學試驗、臨床研究、不良反應監測和人群流行病學研究等的結果,從原料和風險物質的物理、化學和毒理學特征來確定其是否對人體健康存在潛在危害。
          4.1.1健康危害效應
          根據產品的使用方法、暴露途徑等,確認原料和風險物質可能存在的健康危害效應,主要包括:
          (1)急性毒性:包括經口和經皮后產生的急性毒性效應。
          (2)刺激性/腐蝕性:包括皮膚和眼刺激性/腐蝕性效應。
          (3)致敏性:主要為皮膚致敏性。
          (4)光毒性:紫外線照射后產生的光刺激性。
          (5)光變態反應:重復接觸并在紫外線照射下引起的皮膚反應。
          (6)致突變性:包括基因突變和染色體畸變效應等。
          (7)重復劑量毒性:連續暴露后對組織和靶器官所產生的功能性和/或器質性改變。
          (8)致畸性:在胚胎發育期引起胎仔永久性結構和功能異常的作用。
          (9)生殖和發育毒性:對親代的生殖功能及對子代發育過程的有害作用。
          (10)慢性毒性/致癌性:正常生命周期大部分時間暴露后所產生的毒性效應及引起腫瘤的可能性。
          (11)其他:有吸入暴露可能時,需考慮吸入暴露引起的健康危害效應。
          4.1.2危害識別
          (1)按照我國現行的《化妝品安全技術規范》(以下簡稱《規范》)或國際上通用的毒理學試驗結果的判定原則對化妝品原料和風險物質的急性毒性、皮膚刺激性/腐蝕性、眼刺激性/腐蝕性、致敏性、光毒性、光變態反應、致突變性、重復劑量毒性、致畸性、生殖和發育毒性、慢性毒性/致癌性等毒性特征進行判定,確定原料和風險物質的主要毒性特征及程度。
          (2)根據所提供的化妝品原料和風險物質的人群流行病學調查、人群監測以及臨床不良事件報告等相關資料,判定該原料和風險物質可能對人體產生的健康危害效應。
          (3)在對危害識別進行判定時,還應考慮到原料的純度和穩定性、其可能與終產品中其它組分發生的反應以及透皮吸收的能力等,同時還應考慮到原料和生產過程中不可避免帶入的風險物質的健康危害效應等。
          (4)對可能有吸入暴露風險的產品,如噴霧產品,應評估其吸入暴露對人體可能產生的健康危害效應。
          (5)對于復配原料,應對原料本身和/或每種組分的危害效應進行識別。
          4.2劑量反應關系評估
          用于確定原料和風險物質的毒性反應與暴露劑量之間的關系。對有閾值效應的原料和風險物質,需獲得未觀察到有害作用的劑量(No Observed Adverse Effect Level,NOAEL),如果不能得到NOAEL的,則采用其觀察到有害作用的最低劑量(Lowest Observed Adverse Effect Level,LOAEL)。但用LOAEL值計算安全邊際值(Margin of Safety,MoS)時,應增加相應的不確定因子(一般為3倍)。對于無閾值的致癌物而言,用劑量描述參數T25等來確定。對于具有潛在致敏風險的原料和風險物質,還需通過預期無誘導致敏劑量(No Expected Sensitization Induction Level,NESIL)來評估其致敏性。
          4.2.1有閾值原料的劑量反應關系評估,需確定原料的NOAEL值。
          當選擇NOAEL計算安全系數時,應選擇來自重復劑量毒性試驗的數據,如90天經口毒性試驗、慢性毒性/致癌試驗、致畸試驗、生殖和發育毒性試驗等,還應該考慮該值獲得的試驗條件與被評估物質使用條件和品種敏感度的相關性。如果選擇28天經口毒性試驗數據時,應增加相應的不確定因子(一般為3倍)。
          也可用基準劑量(Benchmark Dose,BMD)值進行安全評估。
          4.2.2對于無閾值原料的致癌性,可通過劑量描述參數T25等來進行劑量反應關系評估。
          4.2.3對于可能存在致敏風險的原料或風險物質,可通過NESIL進行安全評估。
          4.3暴露評估
          指通過對化妝品原料和風險物質暴露于人體的部位、濃度、頻率以及持續時間等的評估,確定其暴露水平。
          4.3.1進行暴露評估時,應考慮含該原料或風險物質產品的使用部位、使用量、濃度、使用頻率以及持續時間等因素,具體包括:
          (1)用于化妝品中的類別。
          (2)暴露部位或途徑:皮膚、粘膜暴露,以及可能的吸入暴露。
          (3)暴露頻率:包括間隔使用或每天使用的次數等。
          (4)暴露持續時間:包括駐留或用后清洗等。
          (5)暴露量:包括每次使用量及每日使用總量等。
          (6)濃度:在產品中的濃度。
          (7)透皮吸收率。
          (8)暴露對象的特殊性:如兒童、孕婦、哺乳期婦女等。
          4.3.2全身暴露量(Systemic Exposure Dosage,SED)的計算
          (1)如果暴露是以每次使用經皮吸收μg/cm2時,根據使用面積,按以下公式計算:
          其中:
          SED:全身暴露量(mg/kg?bw/day)
          DAa:經皮吸收量(μg/cm2),每平方厘米所吸收的原料或風險物質的量,測試條件應該和產品的實際使用條件一致
          SSA:暴露于化妝品的皮膚表面積(cm2
          F:產品的日使用次數(day-1
          BW:默認的人體體重(60kg)
          (2)如果經皮吸收率是以百分比形式給予時,根據使用量,按以下公式計算:
          其中:
          SED:全身暴露量(mg/kg?bw/day)
          A:以單位體重計的化妝品每天使用量(mg/kg?bw/day)
          C:在產品中的濃度(%)
          DAp:經皮吸收率(%)。在無透皮吸收數據時,吸收率以100%計;若當原料分子量﹥500道爾頓,高度電離,且脂水分配系數Log Pow≤-1或≥4,熔點>200℃時,吸收率取10%。吸收率不以100%計時,需提供有關情況說明。
          暴露量計算時還應考慮其他暴露途徑的可能性(如吸入、食用等);必要時應考慮除化妝品外其他可能來源(如:食品和環境等)的暴露情況。
          4.4風險特征描述
          指化妝品原料和風險物質對人體健康造成損害的可能性和損害程度??赏ㄟ^計算安全邊際值、劑量描述參數T25、國際公認的致癌評估導則或預期無誘導致敏劑量等方式進行描述。
          4.4.1有閾值原料和風險物質的風險特征描述
          對于有閾值的化合物,通常通過計算其安全邊際進行評估。計算公式為:
          其中:
          MoS:安全邊際
          NOAEL:未觀察到有害作用的劑量
          SED:全身暴露量(mg/kg?bw/day)
          在通常情況下,當MoS≥100時,可以判定是安全的。
          如化妝品原料或風險物質的MoS<100,則認為其具有一定的風險性,原則上不允許使用。對于特殊使用方式的原料如染發劑,當MoS值小于100時,需進一步進行評估。
          100是指默認的不確定因子(UF),由種間差異10和種內差異10相乘所得,如有毒代動力學等數據,應考慮進行調整。如果毒理學數據質量存在缺陷,應適當增加不確定因子。
          4.4.2無閾值原料的風險特征描述
          對于無閾值的原料和風險物質,可通過計算其終生致癌風險度(Lifetime Cancer Risk,LCR)進行風險程度的評估。計算如下:
          (1)首先按照以下公式將動物試驗獲得的T25轉換成人T25(HT25):
          式中: